Глава 5. Гипогонадизм у девочек

Система гормональной регуляции полового развития женского организма чрезвычайно сложна и уникальна. В конечном итоге эта система должна функционировать строго циклично, причем цикличность обеспечивается постоянно изменяющимся точнейшим взаимодействием множества анатомических, гуморальных и нейрогенных звеньев, важнейшими из которых являются 4 координирующих звена: ЦНС, гипоталамус, гипофиз, яичники. Нарушение на любом уровне приведет к поломке этой системы, хотя тяжесть поломки будет зависеть от выраженности нарушений: недостаточная взаимосвязь между звеньями регуляции приведет к задержке полового развития у девочек или дисфункции овариальной деятельности у девушек, выпадение того или иного звена гормональной регуляции обусловит различные формы гипогонадизма. В настоящей главе мы рассмотрим лишь основные формы гипогонадизма у девочек, исходя главным образом из его эндокринологических аспектов.

Задержка полового развития у девочек. Прежде всего необходимо определить возрастные критерии нормы и патологии. По поводу того, в каком возрасте отсутствие вторичных половых признаков у девочки должно насторожить врача, в литературе нет единого мнения. Разные авторы указывают различные сроки - от 13 до 18 лет. По нашему мнению, отсутствие у девочки вторичных половых признаков в 13 лет и менструацией в 15 лет свидетельствует о задержке полового развития.

Этиология. Причины задержки полового развития могут быть самыми разнообразными. Прежде всего это конституциональные, семейные особенности формирования половой системы. Для исключения подобных случаев следует выяснить сроки полового созревания у матери, сестер девочки, обратить внимание на особенности их физического развития: высокорослость, евнухоидные пропорции тела, ожирение.

Довольно часто причиной задержки полового и физического развития девочки могут быть различные соматические заболевания, особенно затяжные, хронические. Чаще всего это заболевания, приводящие к нарушению белкового обмена или к развитию хронической гипоксии: синдром нарушенного кишечного всасывания, хронический гепатит, различные формы хронического нефрита, врожденные пороки сердца, хронические пневмонии и т. д. Определенную роль в функциональной недостаточности половой системы у девочки могут играть и острые инфекционные заболевания, в частности эпидемический паротит, корь, краснуха. Необходимо учитывать и социально-бытовые условия, в которых находится девочка.

Нервно-психические расстройства, психическое и физическое переутомление, связанное с перегрузками в школе и спортивной секции, недостаточное, несбалансированное питание, часто вызванное желанием похудеть, также могут привести к функциональным нарушениям гормональной регуляции половой сферы и, как следствие, к задержке полового развития.

Клиника. Основным клиническим проявлением функциональной задержки полового созревания является недоразвитие вторичных половых признаков у девочки к 13 годам. Молочные железы не превышают II степени по Таннеру, железистая ткань дрябловата, ареолы бледные. Лобковое и аксиллярное оволосение выражено скудно. Менструации, как правило, отсутствуют до 15-16 лет, затем бывают скудными, редкими. Телосложение астеничное; для конституциональных форм характерна высокорослость с тенденцией к формированию евнухоидных пропорций тела, иногда ожирение. При хронических соматических заболеваниях наблюдается задержка физического развития.

Дифференцировка костного скелета, как правило, задержана незначительно, костный возраст отстает от хронологического на 1-2 года. Уровень гонадотропных (ЛГ и ФСГ) гормонов и эстрадиола в сыворотке крови обычно соответствует нормам для начала пубертата, реже - допубертатным значениям. При ультразвуковом и рентгеновском исследовании яичники и матка несколько меньше возрастной нормы. При цитологическом исследовании влагалищного мазка отмечается умеренное снижение кариопикнотического индекса, свидетельствующее о недостаточной эстрогенной реакции.

Дифференциальную диагностику задержки полового развития следует проводить с различными формами гипогонадизма, т. е. попытаться отличить функциональную несостоятельность гипоталамо-гипофизарной системы или овариальной ткани от их органического поражения. Основой дифференциальной диагностики должны стать данные анамнеза, свидетельствующие о семейной или соматической форме задержки полового развития. В сомнительных случаях проводят гормональное исследование и функциональные тесты. Они рассмотрены при описании различных форм гипогонадизма у девочек.

Лечение. Специфического лечения при задержке полового развития у девочек, как правило, не требуется. Следует рекомендовать санацию очагов хронической инфекции, рациональное питание, витаминотерапию, нормализацию режима труда и отдыха.. В отдельных случаях, сопровождающихся выраженной овариальной гипофункцией, можно назначать несколько курсов эстрогено- прогестагеновой терапии (см. Лечение гипогонадизма).

Гипогонадизм у девочек. Органическое поражение основных: звеньев гормональной регуляции половой системы девочки приводит к тяжелому нарушению полового развития - гипогонадизму. Термин "гипогонадизм" - собирательное понятие, характеризующее недостаточную деятельность половых желез в результате их непосредственного поражения или нарушения их центральной гипоталамо-гипофизарной регуляции. Этот термин встречается в основном в эндокринологической литературе при! обозначении патологии мужской половой системы. В гинекологической литературе подобная патология обозначается множеством терминов: первичная и вторичная аменорея, гипоменструальный синдром, дисфункция яичников, гипоэстрогенизм, гипооварицизм и т. д.

Чтобы избежать путаницы, мы решили сохранить привычную для нас терминологию и разделить органическую патологию гормональной регуляции половой системы девочек на первичный и вторичный гипогонадизм.

Первичный гипогонадизм - недостаточная функция яичников, связанная с непосредственным их поражением.

Этиология. Наибольшее число первичных форм гипогонадизма у девочек связано с первичной внутриутробной дисфункцией гонад, обусловленной аномалиями половых хромосом (см. Синдром Шерешевского - Тернера). Другими причинами повреждения овариальной ткани являются тяжелые инфекционные заболевания: эпидемический паротит, скарлатина, туберкулез и др. В последние годы большое внимание уделяется вредоносным воздействиям в так называемом критическом периоде формирования половой системы девочки в течение внутриутробного развития. Большое значение имеют перенесенные матерью заболевания,, прием различных лекарств, особенно в первом триместре беременности.

Непосредственной причиной первичного гипогонадизма может служить удаление или повреждение яичников при хирургических вмешательствах (опухоли яичников, паховая грыжа, перитонит и др.

Патогенез первичного гипогонадизма обусловлен резким снижением или отсутствием выработки эстрогенов яичниками. Выраженная гипоэстрогенемия приводит к резкому недоразвитию матки, слизистой оболочки влагалища, наружных половых органов молочных желез. Низкий уровень эстрогенов по принципу обратной связи приводит к гиперпродукции гонадотропных гормонов.

Клиническая картина первичного гипогонадизма складывается из выраженных проявлений полового инфантилизма и отсутствия вторичных половых признаков в период пубертата. Молочные железы рудиментарны, возможно небольшое лобковое и аксиллярное оволосение из-за действия андрогенов надпочечникового происхождения. Наружные половые органы имеют допубертатное строение, эстрогенная реакция очень низкая. Ректально пальпируется гипопластичная матка. При ультразвуковом и рентгенологическом исследовании матка и яичники значительно меньше возрастной нормы. Отсутствие влияния половых гормонов на костную ткань приводит к высокорослости со своеобразными евнухоидными пропорциями тела: астеническое телосложение, удлиненные конечности, недоразвитие пояса нижних конечностей. Дифференцировка костного скелета задержана на 2-3 года. Часто имеется избыточное отложение жира на бедрах, животе, груди. Кожа истонченная, сухая, на лице возможно преждевременное появление морщин, внешний вид "старообразный" (рис. 44).

Рис. 44. Больная 15 лет. Гипогонадизм. Отсутствуют вторичные половые признаки, выражены евнухоядные пропорции тела

Нарушение реактивности нервных центров приводит к вегетативным и психическим расстройствам, сходным с таковыми при климаксе. Больные испытывают головокружение, головную боль, раздражительность, плаксивость, снижение памяти, им свойственна инфантильность поведения.

Первичный гипогонадизм, обусловленный дисгенезией гонад, связанной с аномалиями половых хромосом, кроме перечисленных клинических признаков, имеет ряд и других соматических отклонений, которые подробно рассмотрены в соответствующей главе (см. Синдром Шерешевского - Тернера).

Диагностика гипогонадизма обычно возможна лишь у девочек в конце пубертатного периода (старше 15 лет), когда имеются все клинические проявления заболевания. На первичный характер заболевания могут указывать четкие анамнестические сведения о хирургическом вмешательстве или инфекционном (туберкулез) повреждении яичников в детстве. В остальных случаях необходимо соответствующее обследование, позволяющее выявить генез заболевания. Во всех случаях гипогонадизма у девочек определяют кариотип для исключения стертых форм синдрома Шерешевского - Тернера. В подобных случаях имеется хромосомный набор 45XO, чаще мозаицизм типа 45XO/46XX. Значительно реже можно выявить кариотип 46XY, что свидетельствует о так называемой чистой агенезии - полном отсутствии гонад у субъекта мужского генетического пола с женским фенотипом (см. Нарушения половой дифференцировки).

Следующим этапом диагностики становятся применение функциональных тестов и гормональное исследование. Тесты функциональной диагностики свидетельствуют о резкой эстроген- ной недостаточности. Цитологическое исследование влагалищного мазка обнаруживает промежуточные, базальные и парабазальные клетки, кариопикнотический индекс не превышает 30%. Уровень эстрадиола в сыворотке крови соответствует допубертатным значениям, а показатели гонадотропных гормонов, особенно у девочек старше 15 лет, на целый порядок выше возрастной нормы. Это является ведущим симптомом в дифференциальной диагностике первичной формы гипогонадизма.

Лечение сводится к постоянной заместительной терапии половыми гормонами, моделирующими двухфазный менструальный цикл. Если причина заболевания известна (удаление или повреждение яичников в детстве), то лечение необходимо начать как можно раньше, чтобы избежать излишней высокорослости, необратимых евнухоидных пропорций тела и вегетососудистых нарушений. Оптимальным возрастом для начала лечения следует считать 10-11 лет, когда яичники в норме начинают вырабатывать повышенное количество эстрогенов.

Если диагноз первичного гипогонадизма вызывает сомнения и нет возможности провести гормональное исследование с определением уровня гонадотропных гормонов, с лечением можно выждать до 14-15 лет. Однако, когда в подобных случаях четко формируются евнухоидшые пропорции и появились симптомы вегетоневроза, необходимо провести лечение эстрогенными препаратами в течение нескольких месяцев, затем отменить его и наблюдать за половым развитием девочки. В случае задержки полового развития или нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции овариальной функции кратковременного эстрогенного "толчка" бывает достаточно для начала самостоятельной деятельности яичников. Если положительная динамика отсутствует, то заместительную терапию следует продолжить.

Заместительную терапию половыми гормонами начинают с назначения эстрогенных препаратов. Девочкам младшего возраста назначают синэстрол, препарат слабой эстрогенной активности, по 0,001 г/сут ежедневно в течение 1-2 лет. В дальнейшем следует переходить на эстрогенные препараты большей активности - микрофоллин по 0,05 мг ежедневно постоянно в течение 6-12 мес до появления первых менструальноподобных выделиний. После этого назначается сочетанная эстроген-прогестагенная терапия, имитирующая менструальную гормональную цикличность. Можно использовать следующую схему: микрофоллин 0,05 мг с 5-го по 25-й день "цикла" + прегнин по 10-30 мг в день с 18-го по 27-й день "цикла"; 1 мл 0,1% масляного раствора эстрадиола-дипропионата 1 раз в 3 дня внутримышечно - 5 инъекций. С последней инъекцией ввести 1 мд 12,5% раствора оксипрогестерона-капроната.

Заместительная терапия может проводиться также синтетическими эстроген-прогестагенными препаратами (инфекундин, нон-овлон, бисекурин, овулен и др.) по 1 таблетке с 5-го по 25-й день "цикла".

На фоне подобной заместительной терапии удается добиться удовлетворительного развития вторичных половых признаков, фемининного телосложения. Менструальноподобные кровотечения начинаются через 2-3 дня после последнего приема препаратов.

Вторичный гипогонадизм - снижение овариальной функции в результате нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции. Морфологическая структура и функциональные возможности яичников при этой форме заболевания обычно сохранены, поэтому выраженность гипогонадизма меньше, чем при первичной форме.

Первичное звено поражения может находиться в центральной нервной системе, гипоталамусе, гипофизе. Нарушения могут быть тяжелыми, органическими и вызывать стойкий гипогонадизм или незначительными, функциональными и ликвидироваться при соответствующей терапии.

Этиология вторичных форм гипогонадизма у девочек чрезвычайно разнообразна. По сути это лишь симптом состояний различной этиологии и патогенеза. Гонадотропная функция нарушается при таких заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы, как церебрально-гипофизарный нанизм, болезнь Иценко - Кушинга, гигантизм, а также при врожденных генетических повреждениях ЦНС и гипоталамуса (синдром Лоренса - Муна - Бидля).

Часто причиной поражения гипоталамуса становятся перенесенные в раннем возрасте нейроинфекции: грипп, корь, краснуха и др. Большое значение придается вредоносным факторам в перинатальном периоде (токсикозы беременности и заболевания матери, прием лекарственных средств, тяжелые патологические роды). Эти воздействия могут привести к поражению гипоталамических центров, регулирующих половую функцию девочки.

Нарушение гонадотропной функции гипофиза может быть первым симптомом опухоли гипофиза и окологипофизарных структур -краниофарингиомы. В дальнейшем по мере роста опухоли появляются другие симптомы выпадения гипофизарных функций: задержка роста, несахарный диабет и т. д.

Более подробно, с нашей точки зрения, следует остановиться на клинической картине и патогенезе следующих двух заболеваний ЦНС и гипоталамуса, сопровождаемых вторичным гипогонадизмом.

Адипозогенитальная дистрофия - органическая патология гипоталамических структур с развитием ожирения и гипогонадизма. Ожирение развивается в раннем возрасте, но обычно не бывает очень тяжелым. Подкожная жировая клетчатка распределяется по женскому типу с максимальным отложением на груди, животе, бедрах. Довольно часто на коже имеются так называемые гипоталамические знаки: розовые полосы растяжения, ^фолликулит, легкий цианоз плеч, ягодиц.

Вторичные половые признаки в период пубертата практически отсутствуют: молочные железы не развиты, аксиллярное и лобковое оволосение скудное. Наружные гениталии и матка гипоплазированы. На пневмопельвиограмме или эхограмме яичники допубертатных размеров. Менструации отсутствуют. Уровень гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) соответствует допубертатному (гипогонадотропный гипогонадизм). В отличие от первичных форм гипогонадизма часто имеется отставание в росте, евнухоидные пропорции тела выражены минимально.

Диагноз ставят на основании характерного ожирения, предшествующего гипогонадизму. Для исключения опухоли головного мозга необходимы тщательное неврологические и офтальмологическое обследование, рентгеновские снимки черепа, ЭЭГ, по возможности компьютерная томография черепа. Дифференциальную диагностику следует проводить с задержкой полового развития на фоне ожирения у девочек. Клиническим критерием в диагностике адипозогенитальной дистрофии служат гипоталамическое происхождение рано развившегося ожирения, отставание в линейном росте. У девочек с задержкой полового развития ожирение, как правило, конституциональное, длина тела соответствует возрасту или даже несколько превышает норму.

Уровень гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) в качестве дифференциально-диагностического критерия для адипозогенитальной дистрофии или задержки полового развития на фоне ожирения у девочек малоинформативен: и при той, и при другой форме заболевания уровень ЛГ и ФСГ соответствует допубертатному. Диагностике может помочь функциональная проба с кломифеном. Проба выявляет гипоталамо-гипофизарные возможности в отношении выработки гонадотропных гормонов. При задержке полового развития, когда гипоталамо-гипофизарные взаимоотношения не нарушены, уровень гонадотропинов после пробы возрастает. При адипозогенитальной дистрофии имеется органическое повреждение ядер гипоталамуса, и усиления выработки гонадотропинов не происходит.

Лечение. Необходимо проводить комплекс мероприятий, направленных на снижение массы тела (диета сниженной энергетической ценности, лечебная физкультура, по показаниям анорексигенные препараты, препараты тиреоидных гормонов и т. д.). Коррекция гипогонадизма, как правило, проводится эстроген-гестагенным препаратами по циклической схеме (см. Лечение первичного гипогонадизма). Возможно также применение гонадотропных препаратов, обладающих ЛГ- и ФСГ-активностью (пергонал, или менопаузальный гонадотропин) в сочетании с хорионическим гонадотропином, обладающим ЛГ-активностью.

В последние годы все чаще появляются сообщения о лечении гипоталамических форм гипогонадизма дробным пульсирующим введением синтетического аналога гонадотропин-рилизинг-гормона.

Нервная анорексия может сопровождаться гипогонадизмом центрального генеза. Заболевание чаще встречается у девушек - подростков 13-15 лет и проявляется отсутствием аппетита, резким истощением, инволюцией вторичных половых признаков, аменореей. Первичным звеном в патогенезе заболевания являются нервно-психические нарушения. Провоцирующим моментом обычно считают неудовлетворенность своей внешностью, насмешки сверстников.

Девочки начинают считать себя тучными, уделяют много внимания "диете" и в конечном итоге могут совершенно отказываться от пищи. Насильственное кормление вызывает рвоту. Иногда больные вызывают рвоту сами, тайком от родителей и медицинского персонала. Снижение массы тела может быть значительным, вплоть до кахексии. Параллельно со снижением массы тела исчезают вторичные половые признаки, которые до заболевания развивались соответственно возрасту. Менструации прекращаются. Несмотря на значительное истощение, больные активны, деятельны, не предъявляют никаких жалоб. При клиническом обследовании можно отметить небольшую брадикардию, гипотензию, склонность к запорам, нарушение терморегуляции. Уровень гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) снижается, достигая препубертатных значений. Проведение пробы с ГТ-РГ вызывает адекватный подъем ЛГ и ФСГ, что свидетельствует о гипоталамическом происхождении нарушений гонадотропной функции. Это подтверждается также отрицательным результатом пробы с кломифеном. Другие тропные функции гипофиза - тиреотропная, соматотропная, кортикотропная - обычно сохранены или незначительно снижены (тиреотропная).

Диагноз нервной анорексии в пубертатном возрасте обычна не вызывает сомнений, так как сходное по клинической картине заболевание - гипофизарная кахексия, или болезнь Симмондса, - у подростков не встречается.

Лечение больных нервной анорексией должно проводиться в специализированном психиатрическом стационаре. Помимо психотерапевтических мероприятий, восстанавливают адекватное питание: начинают с жидкой пищи и дробного питания и постепенно доводят рацион до полноценного. Нормализация массы тела в легких случаях заболевания приводит к нормализации менструальной функции; в более тяжелых случаях необходимо применять терапию гонадотропными препаратами или половыми: гормонами.