Могучее оружие

Антибиотики сейчас занимают важное место не только в медицине, но в ветеринарии и сельском хозяйстве. Они являются объектом изучения биологов и химиков и находят широкое применение в вирусологии, микробиологии, генетике, эмбриологии.

Левомицетин, актиномицин D и митомицин С уже сыграли важную роль в выяснении биохимических механизмов взаимоотношений "вирус-клетка", в раскрытии условий, необходимых для возникновения мутаций у микроорганизмов. Некоторые ученые работают над получением при помощи антибиотиков авирулентной вакцины.

За последние годы возросло значение антибиотиков в решении важнейших теоретических проблем биохимии. Если раньше антибиотики использовались для изучения физиологических процессов микроорганизмов, то теперь с их помощью изучаются физико-химические закономерности каталитического действия ферментов, анализируется механизм передачи наследственной информации, на молекулярном уровне выясняются свойства ферментных систем, осуществляющих синтез различных соединений, в частности, белков.

Наука об антибиотиках является одной из наиболее бурно развивающихся новых отраслей естествознания. Если в 1945 году было известно до 30 антибиотиков, то в настоящее время их насчитывается около тысячи. (Около 50 антибиотических веществ, уже нашли практическое применение).

Что же нового в получении антибиотиков, способствующих ликвидации и сокращению инфекционных заболеваний?

Большие успехи в развитии химии за последние 20 лет привели к созданию препаратов с направленно измененными свойствами, активных в отношении устойчивых к пенициллину микроорганизмов, с более широким спектром действия. Так, в результате комбинации новой соли пенициллина с экмолином получены препараты экмоновоциллин 1 и 2, способные задерживать развитие стафилококков, устойчивых к пенициллину. В нашей лаборатории получены препараты более длительного действия - бициллин-1, бициллин-3 и бициллин-5, которые успешно применяются сейчас во Всесоюзном научно-исследовательском, институте ревматизма для предупреждения ревматических атак. Заслуживает внимания пенициллин 0, который дает гораздо меньше аллергических реакций, чем обычные препараты пенициллина.

Длительное применение пенициллина привело к тому, что значительное количество стафилококков приспособилось к этому препарату, утратило к нему чувствительность, приобрело лекарственную устойчивость. Возникли формы стафилококка, устойчивые и к другим антибиотикам. Так, уже в самом начале применения стрептомицина было отмечено в эксперименте, что микробы быстро привыкают к нему (туберкулезная бактерия, стафилококк).

Вот почему большое значение имеет создание новых препаратов и появление так называемых полусинтетических пенициллинов, активных в отношении устойчивых стафилококков.

Прошло всего несколько лет с тех пор, как Батчэлор и другие английские авторы выделили из культуральной жидкости бензилпенициллина "ядро" - 6-аминопенициллановую кислоту (6-АПК), позволившую получить бесконечное число новых пенициллинов. Полусинтетические препараты возродили потенциальные возможности пенициллина.

Сейчас помимо препаратов, влияющих на устойчивые стафилококки, получен ряд антибиотиков с расширенным спектром действия, активных в отношении грамотрицательных микробов.

Полусинтетические пенициллины представляют собой производные 6-АПК. Получение полусинтетических препаратов развивается во всех странах мира. Как показали наши исслеч дования, эти препараты (группа метициллинов - метициллин, оксациллин, орбенин) не разрушаются ферментом пенициллин назой, которую выделят устойчивые стафилококки.

В различных клиниках Москвы проводились испытания метициллина, полученного в Институте антибиотиков Министерства здравоохранения СССР, Исследуется его применение, в виде аэрозолей в педиатрических клиниках. Препарат оказался эффективным при послеоперационных инфекциях, сепсисе, остеомиелите.

Оксациллин, в отличие от метициллина, применяется не только внутримышечно, но и через рот. (Показания к применению те же, что и у метициллина).

Большой интерес представляет полусинтетический пеницеллин-ампициллин, полученный в лаборатории Бичэм в Англии, а затем в Советском Союзе (Всесоюзный научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков). Он задерживает рост не только грамположительных, но и грамотрицательных микробов (брюшнотифозных, паратифозных, дизентерийных, палочки инфлюэнцы, протея). Ампициллин применяется при инфекциях верхних дыхательных путей, вызванных палочкой инфлюэнцы диплококком пневмонии, при ряде заболеваний мочевого тракта.

Для борьбы с появлением устойчивых форм микроорганизмов, помимо получения новых препаратов с иным механизмом действия, широко применяется так называемая комбинированная терапия. Примером ее могут служить комбинации пенициллина со стрептомицином, комбинация каждого из них с экмолином, комбинация тетрациклинов с олеандомицином.

Эти сочетания оказалась высоко эффективными при дифтерии, сепсисе, брюшном тифе, дизентерии, а сочетания тетрациклина или левомицентина с бактериофагом и сульгином - при экспериментальной холере,

В хирургической клинике установлено, что в борьбе с устойчивым стафилококком (пневмония, легочные абсцессы) эффективен пенициллин со стрептомицином или каждый из них с экмолином и окситетрациклином.

При тяжелейших пневмониях хороший эффект дает применение олететрина (аналог зарубежного сигмамицина).

Остановимся еще на примерах успехов, достигнутых в результате применения комбинированной терапии в борьбе с туберкулезом. Несмотря на быстро развивающуюся устойчивость туберкулезной палочки к стрептомицину, раннее применение его в сочетании с другими препаратами (ПАСК, фтивазидом, салюзидом и др.) позволило практически излечивать все формы туберкулеза. Различный механизм действия препаратов обеспечивает многостороннее влияние на микробную клетку, что дает хороший результат.

Эффективно лечение антибиотиками в сочетании с витаминами (антибиотики тетрациклинового ряда с витамином Сие витаминами группы В).

Интерес представляет и витамин В15. Исследуя его биологическое действие, проф. А. И. Брауде показал, что этот витамин существенно повышает в клетках активность сукциндегидразы, играющей важную роль в дыхании. Опыты, проведенные на животных, показали, что витамин В15 повышает сопротивляемость клеток к раздражающему действию тетрациклинов. В настоящее время все большее внимание привлекает к себе изучение механизма действия антибиотиков на молекулярном уровне.

Для рационального применения антибиотиков, для повышения терапевтического эффекта изучается механизм их действия. Только зная, чем отличается действие одного антибиотика на микробную клетку от другого, можно разработать комбинированные комплексы антибиотических препаратов для лечения инфекций, вызванных устойчивыми возбудителями. Изучение зависимости действия антибиотиков от их химического строения, определение активных центров молекулы, сущности тонких структурных особенностей, объясняющих действие антибиотиков, - все это необходимо знать, чтобы искусственно синтезировать, антибиотики с заранее заданными свойствами.

В настоящее время вопрос об интимном механизме действия антибиотиков еще нельзя считать полностью решенным. Однако установлено, что многие антибиотики (пенициллин, стрептомицин, полимиксин и др.) вступают во взаимодействие с клеточной оболочкой чувствительных к ним микробов. Клеточная оболочка, составляющая около 25% веса клетки, выполняет ряд жизненно важных физиологических функций микроба. Нарушение ее пагубно отражается на его жизнедеятельности.

Механизм действия различных антибиотиков различен. Сходство пространственной конфигурации молекулы пенициллина и молекулы ацетилмурамовой кислоты, входящей в состав клеточной стенки микробов, позволяет этому антибиотику играть роль антиметаболита при синтезе высокомолекулярных полимеров, из которых состоит эта оболочка.

Другие антибиотики (циклосерин, ванкомицин, новобиацин, ристоцетин) тоже препятствуют синтезу бактериальной оболочки, но уже на другой ее стадии. Так, например, циклосерин препятствует включению д-аланина в пептидную цепь полимера клеточной стенки в силу структурного сходства с ним, Важно, что полимеры, входящие в состав микробной клетки, не обнаружены в клетках животного организма. Это говорит о том, что пенициллин практически безвреден для животной клетки.

В отличие от пенициллина, стрептомицин не нарушает синтеза стенки микробной клетки, но изменяет ее проницаемость. Получены данные о том, что стрептомицин угнетает образование адаптивных ферментов. Показано, что препарат вступает в соединение с нуклеиновыми кислотами. По последним данным, он соединяется с клеточными рибосомами, в результате чего нарушается синтез и обмен клеточного белка. Стрептомицин тормозит перенос аминокислот и нарушает кодированный порядок их включения в клеточные белки. Совокупность экспериментальных данных говорит о том, что стрептомицин оказывает сложное и многообразное действие на микробную клетку.

Влияние левомицетина на белковый обмен отличается от влияния стрептомицина. Левомицетин не искажает функции дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), но значительно нарушает функцию рибонуклеиновой кислоты (РНК) и нормальное соотношение между отдельными видами РНК, в силу чего подавляется синтез клеточных рибосом и клеточного белка.

Высокая избирательность действия левомицетина на белковый синтез позволяет использовать его при биохимических исследованиях для разобщения синтеза высокомолекулярных соединений микробной клетки (например, ДНК). В связи с этим левомицетин используется для изучения процессов трансдукции и трансформации микробных клеток при изучении системы фаг - хозяин.

В тех концентрациях, которые тормозят белковый синтез бактериальной клетки, левомицетин не подавляет синтеза белков в клетках животных тканей.

Иной механизм подавления синтеза белка у противоопухолевых антибиотиков (митоммцин С и актиномицин С). Митомицин С обладает способностью вызывать распад ДНК в клетках различных организмов. Актиномицин С образует комплекс с ДНК клетки, избирательно поражая синтез информационной РНК (зависимой от ДНК). В клетках животных тканей актиномицин С может реагировать только с обменной ДНК. Эти исследования (Гарбрес) были использованы для анализов процессов канцергенеза. Цитологические исследования нашей лаборатории показали, что противоопухолевые антибиотики (актиномицин С и актиноксантин) вызывают характерную деструкцию митохондрий, а высокомолекулярные полипептиды, как правило, обладают действием на цитоплазму опухолевой клетки.

Изучение взаимодействия антибиотиков с микроорганизмами на субклеточном и молекулярном уровне позволяет использовать их не только как объект исследования, но и как средство, открывающее новые возможности для расшифровки многих интимных механизмов бактериальной и общей физиологии.

Из всех известных человечеству лекарств антибиотики оказались наименее токсичными.

Антибиотики оказывают на организм физиологическое, токсическое и аллергическое действия, выраженные в большей или меньшей степени. За 25 лет применения пенициллина выявилось его токсическое действие на центральную нервную систему. Для некоторых отделов нервной системы токсичен а стрептомицин. Токсическое действие хлортетрациклина, биомицина может выражаться в тошноте и других неприятных ощущениях со стороны желудочно-кишечного тракта. Длительное применение больших доз биомицина приводит к изменениям в печени. Левомицетин, кроме того, может вызывать малокровие, оказывая вредное действие на костный мозг. Токсическое действие антибиотиков нередко связано с их передозировкой.

Антибиотики широкого спектра действия, принимаемые внутрь, меняют состав нормальной микрофлоры кишечника, подавляя развитие привычного обитателя кишечника - кишечной палочки, которая участвует в синтезе витаминов группы В. Антибиотики левомицетин, хлортетрациклин, террамицин и тетрациклин нарушают витаминный баланс организма. Аллергические реакции, которые вызывают антибиотики, особенно пенициллин, стрептомицин, обусловлены сверхчувствительностью (непереносимостью) организма к данному препарату. Эти реакции выражаются раздражением кожи (дерматит, крапивница), иногда болями в суставах, увеличением лимфатических узлов. Введение стрептомицина может сопровождаться повышением темпартуры, ознобом. Хлортетрациклин и левомицитин могут также вызывать кожные реакции.

Подобные действия антибиотиков могут быть обусловлены взаимодействием препарата с микробом или сенсибилизацией организма. В этих случаях оно проявляется независимо от дозы и способа введения.

По мере изучения характера побочных явлений, вызываемых различными антибиотиками, изыскиваются меры борьбы с ними. Это, с одной стороны, различные лекарственные противоядия, с другой - рациональные дозировки, разнообразные лекарственные формы, комбинированное применение антибиотиков с антигистаминами и обязательное условие - применение антибиотиков только по рецепту врача.