Врожденная дисфункция коры надпочечников

Врожденная дисфункция коры надпочечников - наиболее частая причина вирилизации в раннем возрасте.

Этиология. Заболевание обусловлено генетическим ферментным дефектом биосинтеза кортизола, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в гомозиготном состоянии. Частота заболевания довольно высокая и составляет в среднем 1 : 5000 - 7000. У девочек заболевание проявляется вирильным синдромом, у мальчиков - преждевременным половым развитием (см.).

Возможны различные ферментные дефекты синтеза кортизола, но чаще встречается дефект 21-гидроксилазы, при котором ведущим клиническим признаком является вирилизация.

Патогенез. Недостаточность биосинтеза кортизола, вызванная дефектом этой ферментной системы, ведет к повышению продукции гипофизарного АКТГ.

Надпочечники, испытывая постоянную гиперстимуляцию, гиперплазируются. В них накапливается много 17-α-гидроксипрогестерона (17-ОПГ) - вещества, предшествующего ферментному дефекту на пути синтеза кортизола. 17-ОПГ является субстратом для образования надпочечниковых андрогенов, которые начинают синтезироваться в большом количестве, обусловливая вирилизацию. Часть 17-ОПГ в неизмененном виде секретируется в кровь, концентрация этого вещества при врожденной дисфункции коры надпочечников превышает норму в десятки раз.

Клиника. Синтез кортизола в надпочечниках плода под влиянием собственного АКТГ начинается довольно рано, с 10-12-й недели внутриутробного развития. В связи с этим дефект ферментных систем приводит к вирилизации еще до рождения. Так как к этому сроку формирование внутренних гениталий уже завершено, вирилизация затрагивает только наружные гениталии. От выраженности ферментного дефекта зависит количество секретируемых андрогенов и, как следствие, степень вирилизации наружных гениталий. A. M. Prader выделяет 5 степеней вирилизации: I - небольшая гипертрофия клитора с нормальным входом во влагалище; II - вирилизация клитора: формируются головка, кавернозные тела, малые половые губы недоразвиты, вход во влагалище сужен, воронкообразной формы; III - клитор по строению напоминает половой член, имеется единое мочеполовое отверстие - урогенитальный синус, открывающийся у корня клитора; IV - пенисообразный клитор и узкий урогенитальный синус, открывающийся на нижней поверхности клитора, большие половые губы сращены наподобие мошонки; V - наружные гениталии полностью соответствуют половым органам мальчика, уретра открывается на конце головки клитора, это крайняя степень вирилизации.

В постнатальном периоде избыток андрогенов воздействует на костную и мышечную ткань. Дети быстро растут, обгоняя сверстников, имеют развитую мускулатуру пояса верхних конечностей. Под влиянием андрогенов ускоряется дифференцировка костного скелета, костный возраст опережает хронологический и к 9-10 годам зоны роста полностью закрываются. Дети остаются низкорослыми. С 2-5 лет начинает формироваться половое оволосение на лобке и в аксиллярной области, а в дальнейшем растут волосы на лице. Без патогенетической терапии высокая андрогенизация ведет к вирилизации гениталий (рис. 55), появляются эрекции клитора. Избыток андрогенов резко подавляет функцию яичников В пубертатном периоде не развиваются молочные железы, отсутствуют менструации.

Диагностика и дифференциальная диагностика. Врожденную дисфункцию коры надпочечников у девочки необходимо диагностировать как можно раньше, в первые месяцы жизни, чтобы избе-жать нежелательного влияния на организм избытка андрогенов.

В постнатальном периоде бисексуальное строение наружных гениталий требует дифференциальной диагностики с различными формами ложного мужского гермафродитизма. Основой правильной диагностики остается определение кариотипа или полового хроматина. У девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников кариотип женский - 46 XX, половой хроматин положительный. Во всех случаях ложного мужского гермафродитизма имеется либо нормальный мужской кариотип 56XY, либо мозаицизм 46XY/45XO, половой хроматин отрицательный.

Правильное определение пола ребенка в первые дни жизни не только служит своевременной диагностике, но и позволяет избежать в дальнейшем тягостных формальностей, связанных со сменой пола.

Достоверным гормональным критерием врожденной дисфункции коры надпочечников в раннем возрасте является уровень 17-ОПГ в сыворотке крови, концентрация которого значительно превышает норму при данном заболевании с первых месяцев жизни.

У детей более старшего возраста следует проводить дифференциальную диагностику с андростеромой - опухолью надпочечников, секретирующей андрогены. Симптоматика заболеваний довольно схожа, но имеются и некоторые различия. Андростерома характеризуется быстрым развитием симптомов, причем андрогенизация проявляется главным образом в большом количестве acne vulgaris на коже и формировании полового оволосения, при этом вирилизация гениталий, как правило, слабая не более I-II степени. Уровень тестостерона, как и андрогеновых метаболитов, экскретируемых с мочой (17-КС), значительно повышен и при том, и при другом заболевании. Для дифференциальной диагностики широко используется проба с дексаметазоном. Дексаметазон, являясь аналогом кортизола, подавляет секрецию АКТГ, что приводит к снижению выработки андрогенов. Уровень тестостерона в сыворотке крови и экскреция 17-КС снижаются. Дексаметазон назначают в течение 2 дней по 4-8 мг/сут. Для анализа на тестостерон кровь берут до приема дексаметазона и утром после двухдневного приема препарата. Мочу для анализа на 17-КС собирают до приема дексаметазона и на вторые сутки приема препарата. При врожденной дисфункции коры надпочечников уровень тестостерона и 17-КС снижается более чем на 50%-проба считается положительной. При андростероме секреция андрогенов осуществляется автономно, независимо от регуляции АКТГ. Снижения уровня тестостерона и 17-КС не происходит - проба отрицательная.

Рис. 55. Больная 1 года 8 мес. Врожденная дисфункция коры надпочечников у девочки, внешний вид ребенка

В пубертатном возрасте врожденную дисфункцию коры надпочечников у девочек следует дифференцировать с андрогено-секретирующей опухолью яичника, стромальным текаматозом и поликистозом яичников (синдром Штейна-Левенталя). Во всех этих случаях начало заболевания связано с пубертатным возрастом, никогда не бывает врожденной вирилизации гениталий. В неясных случаях рекомендуется проводить дифференциально-диагностическую пробу с дексаметазоном, рентгенологическое или ультразвуковое исследование яичников и надпочечников.

Лечение. Основное патогенетическое лечение врожденной дисфункции коры надпочечников - терапия препаратами кортизола. Создание достаточного уровня кортизола в сыворотке крови по принципу обратной связи приводит к подавлению избыточной секреции АКТГ и снижению уровня андрогенов. Терапия препаратами кортизола проводится пожизненно. Наиболее часто для заместительной терапии используют преднизолон. Возможно применение таких препаратов, как кортизон, преднизон.

Препараты принимают в ранние утренние или поздние вечерние часы с учетом естественного суточного ритма кортизола.

Дозу препарата подбирают индивидуально. У детей до 1 года доза преднизолона обычно не превышает 2,5 мг/сут, у более старших детей она колеблется от 5 до 10 мг/сут. Адекватность дозы преднизолона оценивают по содержанию 17-КС в суточной моче или по уровню 17-ОПГ в сыворотке крови. Эти показатели должны соответствовать костному (биологическому) возрасту ребенка.

При наличии сольтеряющего компонента дополнительно назначают препараты ДОКА, кортинер, флоринер.

Хирургическую коррекцию наружных гениталий проводят обычно через 6-12 мес после начала лечения. К этому времени полностью ликвидируется влияние андрогенов на гениталии, уменьшается кровенаполнение тканей клитора, расширяется вход во влагалище, что значительно облегчает хирургическое вмешательство. Пластика гениталий заключается в резекции клитора, рассечении урогенитального синуса, формировании малых половых губ.

Своевременно начатая и адекватная заместительная терапия препаратами кортизола обеспечивает физическое и половое развитие девочек без отклонений от нормы.