09.05.2018

Онколитические вирусы на новом этапе

В апреле этого года около трехсот ученых собрались на Международную конференцию по онколитическим вирусам (International Oncolytic Virus Conference) в Оксфорде. В начале 2000-х, когда эти конференции были учреждены, они собирали лишь около шестидесяти человек. «Это были очень маленькие встречи сумасшедших людей, работающих с вирусами, – говорит молекулярный биолог Жан-Симон Диалло из Исследовательского института больницы Оттавы (Ottawa Hospital Research Institute). – Теперь мы действительно увидели сдвиг».

Сдвиг виден и в активности крупных фармацевтических корпораций. В феврале компания Merck выделила 394 миллиона долларов на покупку австралийской компании, работающей с вирусами, которые убивают опухолевые клетки. Тогда это казалось огромной суммой. Но уже 2 мая рекорд был перекрыт другим фармацевтическим гигантом. Компания Johnson & Johnson объявила, что потратит на приобретение фирмы, разрабатывающей онколитические вирусы, до одного миллиарда долларов.

Уменьшение некоторых типов опухолей после заражения пациента вирусом врачи начали замечать еще в начале XX века. Первое описание разрушающего опухоли вируса как сознательно используемого метода терапии содержится в романе 1951 года «Остров Дракона» американского фантаста Джека Уильямсона (в этом же произведении впервые появился термин «генная инженерия»). Но уже в 1960-х годах не выдуманные писателями, а реальные врачи стали экспериментировать с вирусами, которые могли бы помочь борьбе с опухолями. Однако генетической инженерии тогда еще не было, поэтому ученые не могли создать модифицированные вирусы по своему желанию и были вынуждены искать подходящих кандидатов среди природных вирусов. На эту роль претендовали вирус полиомиелита, аденовирусы, вирусы Коксаки, эховирусы. Но применение естественных вирусов было делом сложным и не гарантировало успеха. Иногда развивалась неконтролируемая инфекция, опасная для жизни пациента. В других случаях мощный иммунный ответ организма подавлял вирус и не давал ему разделаться с опухолью. В результате онколитические вирусы не выдерживали конкуренции с химиотерапией и лучевой терапией ни по стоимости, ни по эффективности.

Одним из немногочисленных методов виротерапии опухолей, получившим одобрение для клинического применения, стал препарат RIGVIR (ECHO-7), созданный под руководством Айны Муциниеце в Латвии. В своих исследованиях 1960-х – 1970-х годов в Институте микробиологии имени А. Кирхинштейна Латвийской академии наук Айна Муциниеце выделила разновидность эховирусов, которые не вызывали опасной инфекции, но оказывали онколитическое действие. В 2004 году Государственное агентство лекарственных средств Латвии официально зарегистрировало препарат RIGVIR для лечения меланомы. Но многие онкологи указывают, что до сих пор в ходе клинических испытаний не было получено достаточно убедительных подтверждений его эффективности. Более того, производителей препарата обвиняют в неэтичной рекламе, а американский онколог Дэвид Горски прямо называет производство RIGVIR шарлатанством. В начале 2017 года Ассоциация онкологов, Ассоциация химиотерапевтов и Ассоциация редких болезней Латвии, а также фармацевтический факультет Рижского университета имени Страдыня обратились в министерство здравоохранения Латвии и агентство лекарственных средств с просьбой исключить препарат RIGVIR из списка лекарств, компенсируемых государством, так как его эффективность не доказана. Но министерство здравоохранения ответило, что RIGVIR останется в списке лекарственных средств и что соотношение риска и пользы при его применении оно оценивает как приемлемое.

В наши дни возможность модифицировать вирусный геном дала специалистам по виротерапии опухолей принципиально новые возможности. Хотя по-прежнему использовать химиотерапию намного дешевле, уже сейчас есть области онкологии, где виротерапия потенциально имеет преимущества. В первую очередь это лечение опухолей головного мозга. Как известно, в организме имеется гемато-энцефалический барьер – систему, которая препятствует проникновению из крови в мозг различных патогенов. Но этот барьер не пускает к клеткам мозга и препараты, направленные на лечение опухолей, а среди вирусов есть такие, кому гемато-энцефалический барьер не страшен. Поэтому именно лечение опухолей мозга сейчас самое перспективное направление в разработке онколитических вирусов.

Нынешний всплеск интереса к онколитическим вирусам связан с серьезными достижениями последних лет. Самым крупным из них стала официальная регистрация Управлением по надзору за пищевыми продуктами и медикаментами США (Food and Drug Administration, FDA) генетически модифицированных герпеса T-VEC (коммерческое название Imlygic) в качестве препарата для лечения меланомы. Вирус T-VEC (Talimogene laherparepvec) создан на основе вируса герпеса первого типа (HSV-1). Методами генной инженерии у него удален ген ICP34.5, что позволяет вирусу заражать лишь опухолевые клетки и лишает его возможности проникать в здоровые клетки организма. Также в геном вируса вставлен человеческий ген, ответственный за выработку цитокина GM-CSF – белка, стимулирующего иммунный ответ. Поэтому T-VEC не только сам заражает и разрушает опухолевые клетки, но и помогает бороться с ними иммунной системе. Подробнее об этом методе лечения рассказывается в специальных очерках «Вирус герпеса борется с раком» и «Двойной удар по опухоли».

Правда, в самом большом клиническом испытании Imlygic не показал статистически значимого увеличения выживаемости пациентов по сравнению с другими средствами, но показанных им результатов хватило для положительного решения FDA. К тому же испытания доказало, что Imlygic борется не только с той опухолью, куда была сделана инъекция препарата, но и с опухолями в других частях организма.

На подходе еще несколько методов вирусной терапии. В Университете Дьюка уже прошли первые испытания на пациентах модифицированного вируса полиомиелита в качестве средства борьбы с опухолью мозга – глиобластомой (подробнее об этом также рассказано в отдельном очерке). Вирус бешенства, который распространяется по нервной системе, также пытаются приспособить для прохождения гемато-энцефалического барьера и лечение опухолей мозга. Но тут пока опыты проводятся на лабораторных мышах.

Важным достижением стали свидетельства, полученные преимущественно в исследованиях на животных, что онколитические вирусы особенно эффективны в сочетании с другим методом терапии – применением ингибиторов контрольных точек, которые стимулируют иммунный ответ протии опухоли. Контрольными точками иммунного ответа (immune checkpoint inhibitors) называют особые молекулы, выделяемые опухолями, чтобы защититься от иммунной системы. Ингибируя их, то есть останавливая их действие, ученые активизируют защиту организма.

В клиническом исследовании 2017 года с участием 21 пациента с меланомой поздней стадии препарат Imlygic вместе с ингибитором контрольной точки, который называется pembrolizumab, вызвал значительное сокращение опухолей у 13 участников и полностью уничтожил их у семерых.

Жан-Симон Диалло именно с ингибиторами контрольных точек связывает новый этап развития вирусной терапии рака. Правда, когда ученые пытались совмещать ингибиторы контрольных точек с другими видами терапии, они не всегда добивались успеха. Некоторые комбинации, от которых теоретически ожидалась высокая эффективность, во время клинических испытаний не показывали обнадеживающих результатов. Подобное может происходить и в сочетании ингибиторов контрольных точек с онколитическими вирусами. Но пока большинство исследователей разделяет осторожный оптимизм относительно перспектив такого метода.

Источники:

1. polit.ru