Медицина
Новости
Рассылка
Библиотека
Новые книги
Энциклопедия
Ссылки
Карта сайта
О проекте







02.06.2015

Ученые проследили эволюцию клеток летального метастатического рака простаты

В раковой опухоли постоянно происходит эволюция, приводящая к возникновению в первичной опухоли различных клонов клеток. В результате формируются и клоны, способные образовывать метастазы в других органах и тканях. В новой статье большой международной группы исследователей описан сложный процесс метастазирования при раке простаты. Получены новые данные о молекулярных механизмах развития устойчивости к терапии, которые могут быть полезны для разработки новых лекарственных средств, блокирующих пути развития устойчивости.

90% случаев смерти от рака связано с метастазами. Несмотря на очевидную клиническую значимость процессов метастазирования, о принципах, лежащих в их основе, пока известно довольно мало. Известно, что в процессе развития опухоли претерпевают эволюцию. При делении клетки опухоли накапливают различные мутации и дают начало разнообразным клонам, которые образуют гетерогенную (разнородную) первичную опухоль. Клетки какого-то одного уникального клона приобретают способность проникать в кровеносные или лимфатические сосуды и диссеминировать — распространяться в другие органы или ткани (рис. 1). Там они формируют вторичные опухоли — метастазы.

Принятая и экспериментально подтвержденная в настоящее время теория считает родоначальниками метастазов уникальные по свойствам единичные клетки первичной опухоли, способные к диссеминации. Но совсем недавно на модельных мышах были получены данные, свидетельствующие о возможности возникновения метастазов из нескольких клонов клеток гетерогенной первичной опухоли и о взаимодействии между отдельными клонами при формировании метастазов.

Чтобы определить, существуют ли поликлональные метастазы (которым дают начало различные клоны клеток первичной опухоли), авторы исследовали клинический материал больных метастатическим раком простаты. С помощью технологии секвенирования нового поколения они провели полный анализ геномов 51 первичной опухоли и метастазов 10 пациентов. Средняя «глубина» секвенирования (количество повторных прочтений на нуклеотид) составляла 55× (для сравнения: для первичного анализа генома человека достаточно одного прочтения). В некоторых случаях для более детального анализа «глубину» увеличивали в среднем до 471×. Во всех образцах в геномах наблюдалось множество замен нуклеотидов, делеций и вставок, перестроек структуры хромосом и изменений количества копий различных участков генома. У пациентов было найдено от 181 до 429 аномалий. С помощью биоинформатических методов были установлены последовательности возникновения различных мутаций. Путем отслеживания мутаций были определены взаимоотношения метастазов с первичной опухолью и друг с другом. Построены «филогенетические деревья», показывающие постепенную эволюцию метастазов (рис. 2).

Большинство найденных мутаций уже известны как драйверы онкогенеза при раке простаты. Метастазы-«ветви» — субклоны родительского клона первичной опухоли — наследуют мутации от первичной опухоли и накапливают новые мутации. «Ветвей» оказалось достаточно много, что свидетельствует о накоплении в метастазах разнообразных новых мутаций и об образовании различных метастазов-субклонов. В метастазах возникают дополнительные драйверные мутации, в том числе мутации, связанные с приобретением устойчивости к традиционной при раке простаты терапии — подавлению андрогенового рецептора. Были также получены доказательства формирования некоторых метастазов двумя или более клонами раковых клеток. Эти клоны могут функционально взаимодействовать друг с другом, чтобы обеспечить более эффективное развитие метастазов. Новым установленным фактом оказалось и то, что некоторые метастазы формируются не клетками первичной опухоли, а путем диссеминации клеток ранее образовавшихся метастазов (рис. 3).

Полученные результаты раскрывают молекулярные механизмы возникновения устойчивости к терапии при раке простаты. Известно, что опухоли рака простаты зависят от андрогенных гормонов. Поэтому блокада функции этих гормонов, например, путем блокирования андрогенового рецептора, работает как эффективная терапия и приводит к деградации опухоли. Но опухоль может дать рецидив, если она становится устойчивой к терапии. Чаще всего это случается вследствие активации функции андрогенового рецептора. В метастазах найдены аномалии, активирующие эту функцию: амплификации гена рецептора и мутации в гене, активирующие сам рецептор. Найдены также аномалии других генов, связанных с сигнальным механизмом рецептора (например, гена FOXA1), с обходными путями развития резистентности (амплификация гена MYC, мутация в гене CTNNB1). У всех пациентов было найдено по одной или по нескольку аномалий такого рода. Как правило, они наблюдались в метастазах, сформировавшихся в ходе лечения. Но в двух случаях это были ранние события: в одном произошла амплификация гена рецептора, в другом была активирующая мутация.

Таким образом, авторам удалось исключительно четко проследить эволюцию геномов при раке простаты от инициации онкогенеза через обретение метастатического потенциала до развития устойчивости к медикаментозной терапии. Аномалии, блокирующие функции генов-супрессоров опухоли, обычно возникают как единичные события. В то же время мутации, связанные с развитием устойчивости к терапии, выглядят в различных метастазах как конвергентная эволюция — различные мутационные события с селекцией возникающих клонов по признаку устойчивости к терапии. В этом смысле эволюция метастатического рака простаты сходна с эволюцией популяций живых организмов. Полученные результаты детально раскрывают сложный процесс метастазирования, позволяют глубже понять механизмы развития устойчивости к медикаментозной терапии при раке простаты и могут быть полезны для разработки новых лекарственных средств, блокирующих пути развития устойчивости.

Подготовлено по материалам:

1) G. Gundem et al. The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer // Nature. 2015. V. 520. P. 353–357.

2) M. M. Shen. Cancer: The complex seeds of metastasis // Nature. 2015. V. 520. P. 298–299. (Популярный синопсис к статье G. Gundem et al.)

Вячеслав Калинин


Источники:

  1. elementy.ru












Рейтинг@Mail.ru
© Анна Козлова подборка материалов; Алексей Злыгостев оформление, разработка ПО 2001–2019
При копировании материалов проекта обязательно ставить активную ссылку на страницу источник:
http://sohmet.ru/ 'Sohmet.ru: Библиотека по медицине'