05.04.2012

Некоторые клетки внутри развитых опухолей могут подавлять метастазы

Большие злокачественные опухоли с развитой кровеносной системой менее склонны к метастазированию, чем маленькие с подавленной кровеносной сетью, установили молекулярные биологи, искавшие новое средство для подавления роста сосудов. Парадоксальное открытие может скорректировать методы химиотерапии раковых больных.

Перициты — разновидность малоисследованных периферийных клеток, входящих в состав мелких кровеносных сосудов, — могут выполнять важную функцию, сдерживающую метастазы рака. Как показали эксперименты, результаты которых публикует журнал Cancer Cell, современная химиотерапия, подавляющая рост кровеносных сосудов и снижающая число перицитов в опухоли, может вызывать прямо противоположный эффект, делая раковые клетки более агрессивными и склонными к метастазированию.

Ангиогенез, или процесс образования новых кровеносных сосудов в растущей клеточной ткани, считается пока что одной из самых эффективных мишеней в клинической терапии некоторых разновидностей рака, например рака груди. Поскольку интенсивное образование сосудов является одним из ключевых факторов быстрого роста опухолей, не прекращается поиск все более совершенных лекарств, которые подавляют рост сосудов, снабжающих раковые клетки питательными веществами и кислородом, без которых злокачественные клетки деградируют.

Сфокусировав внимание на перицитах — специфических клетках, участвующих в образовании стенок мелких кровеносных сосудов, группа исследователей, возглавляемая профессором Гарвардской медицинской школы Рагху Каллури, решила выяснить, можно ли, избирательно «выключая» эти клетки, достигнуть того же эффекта деградации опухоли, что и при использовании лекарств, угнетающих ангиогенез. Далее в случае положительного результата химиотерапию, угнетающую рост сосудов, можно было бы усовершенствовать, сделав более точечной.

Посмотреть, являются ли перициты ахиллесовой пятой рака, удалось, как обычно, с помощью мышей-мутантов.

Сначала были выведены генетически измененные животные, чувствительные к действию препарата, подавляющего эти клетки. Затем, после введения этого препарата в имплантированные опухоли грудных желез, число перицитов в злокачественных тканях было снижено до 40%. Поначалу результаты казались обнадеживающими: через 25 дней опухоли с пониженным содержанием перицитов уменьшились в размерах на треть. Но радоваться, как оказалось, было нечему: вопреки устоявшейся в онкологии точке зрения, что угнетение ангиогенеза эффективно подавляет рак, было обнаружено, что у мышей-мутантов число вторичных опухолей в легких в три раза превысило число вторичных опухолей, наблюдаемое у обычных мышей в контрольной группе.

Другими словами, фиксировалась сильная корреляция между снижением числа перицитов и более агрессивными метастазами.

Не остановившись на этом, группа Каллури решила выяснить стоящий за этим механизм, сделав детальный молекулярный анализ раковых тканей с пониженным содержанием перицитов.

Как и следовало ожидать, размер участков, страдающих от недостатка кислорода, в опухолях с низким содержанием перицитов оказался в пять раз большим, чем в обычных: без перицитов, чьи многочисленные специальные отростки, охватывая стенки сосудов, образуют ложе для дальнейшего роста эндотелия (важнейшего первого слоя, формирующего внутреннюю стенку сосуда), сосудистая сеть опухоли хиреет, становится более разреженной и уже неспособной снабжать раковые клетки кислородом.

Из-за наступающей вследствие этого гипоксии клетки гибнут, и опухоль уменьшается.

Кажется, цель достигнута, но почему сокращение опухоли сопровождается усиленными метастазами по принцрипу «одно лечим — другое калечим»?

Как выяснили авторы статьи в Cancer Cell, защитной реакцией на удушье становится обратное перепрограммирование раковых клеток из дифференцированных эпителиальных (эпителий образует большинство желез организма, в том числе грудные железы) в мезенхиму — клетки зародышевой соединительной ткани, обладающие большей подвижностью и, аналогично стволовым клеткам, большей выживаемостью. Свидетельством этой трансформации стало в пять раз более высокое содержание EMT-маркера — специфичного белка, маркирующего эпителиально-мезенхимную трансформацию. Помимо этого опухоли с пониженным содержанием перицитов содержали и в пять раз больше Met-рецепторных молекул, регулирующих подвижность и рост клеток.

Интересно также, что чем меньше по размеру была опухоль у мыши-мутанта, тем сильнее были выражены EMT и Меt-маркеры, свидетельствующие об «омоложении» раковых клеток и увеличении их подвижности. Соответственно, и легочные метастазы у таких «вылеченных» мышей были более частыми и тяжелыми.

Таким образом, развитые большие опухоли с нормальным содержанием перицитов оказались, как это ни парадоксально, менее склонны к метастазированию, чем неразвитые опухоли того же типа с подавленными перицитами.

Однако и на этом авторы не остановились, испытав на мышах «Иматиниб» и «Сунитиниб» — клинические онкопрепараты, подавляющие ангиогенез. И тот и другой вызвали 70-процентное уменьшение числа перицитов в раковых тканях мышей, однако и число вторичных опухолей выросло также втрое. Аналогичная зависимость была обнаружена при повторении тех же экспериментов на других типах рака — почечной карциноме и меланоме, а также при сравнении полученных данных с результатами анализа 130 образцов человеческих опухолей, подтвердившими ту же зависимость между пониженными перицитами и высокой Met-экспрессией, с одной стороны, и более развитыми метастазами, а также меньшим коэффициентом выживаемости пациентов в ближайшие 5 и 10 лет после лечения препаратами, подавляющими ангиогенез, с другой.

Как резюмируют авторы, полученные результаты должны вызвать существенный пересмотр некоторых устоявшихся догм клинической онкологии и скорректировать распространенную терапию рака, основанную на угнетении ангиогенеза в опухолях. Так, дополнительные эксперименты на мышах показали, что подавить EMT-трансформацию раковых клеток и последующие метастазы помогает сочетание перицит-угнетающих с Met-угнетающими препаратами.

Дмитрий Малянов