АФЛАТОКСИНЫ

Расстановка ударений: АФЛАТОКСИ`НЫ

АФЛАТОКСИНЫ - группа токсинов-метаболитов, продуцируемых плесневыми грибками, гл. обр. из рода Aspergillus, обладающих избирательным гепатотропным действием.

Событием, к-рое привело к открытию А., явилась вспышка так наз. X-болезни (икс-болезни) среди домашних птиц и животных в Англии в I960 г. Животные погибали в результате острой печеночной недостаточности, сопровождавшейся некрозом и циррозом печени. Аналогичные эпизоотии наблюдались в питомниках с радужной форелью в Калифорнии (США), где у 50-70% рыб были обнаружены опухоли печени. Общим фактором, связывающим эти эпизоотии, являлось наличие в корме животных, птиц и рыб земляного ореха (арахиса), зараженного плесневым грибком Aspergillus flavus. Из экстрактов зараженных продуктов было выделено вещество, вызывающее характерную картину отравления. Это вещество было названо афлатоксином (по сокращенному названию грибка-продуцента). Позднее было идентифицировано несколько индивидуальных соединений, отличающихся по степени гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия, которые были обозначены как афлатоксины B₁, B₂, G₁, G₂, M₁, M₂, B_2a и G_2a. Кроме того, было установлено, что А. образуются не только грибками из рода Aspergillus, но и другими плесневыми грибками, напр, нек-рыми штаммами Penicillium и Streptomyces. А. были обнаружены в ряде пищевых продуктов - в сое, пшенице, ячмене, кукурузе, рисе, горохе, бобах, в семенах хлопка и зернах какао, в картофеле, сыре, в сухом молоке и т. д.

Тестом на наличие А. в пищевых продуктах и кормах предложено считать определяемые под микроскопом некротические поражения печени у утят.

По хим. структуре А. представляют собой замещенные кумарины с мол. весом 312-330.

Они различаются по степени насыщения водородом, а также по типу заместителя (R) в фурановом кольце (см. формулы). Следует отметить, что имеющаяся у А. фурокумариновая конфигурация характерна для целой группы широко распространенных в природе веществ, обладающих фармакологической активностью.

Для выделения А. из зараженных объектов предложены разнообразные методы, включающие экстрагирование микотоксинов соответствующими растворителями (метанол, хлороформ, ацетон - вода, гексан - ацетон - вода и т. д.) с последующей многократной очисткой экстракта. G помощью различных видов хроматографии можно получать индивидуальные А., идентификацию к-рых осуществляют по характерной флюоресценции в ультрафиолете (синефиолетовой для А. группы В и желто-зеленой для А. группы G), по подвижности в тонком слое силикагеля (величина R_f для B₁ > B₂ > G₁ > G₂), а также по их специфическим спектрам поглощения и флюоресценции. Выделенные в чистом виде А. представляют собой бледно-желтые кристаллы, очень слабо растворимые в воде (10-20 мг/мл), но свободно растворимые в умеренно полярных органических растворителях, таких как хлороформ, метанол, диметилсульфоксид. Растворы А. относительно нестойки на свету и воздухе, однако длительное время (более года) могут сохраняться в темноте и на холоду.

Штаммы грибков, способных продуцировать А., распространены повсеместно. Большинство грибков из рода Aspergillus развиваются и образуют А. в широких температурных пределах - от 10 до 60° (особенно энергично при 23-30°) в условиях влажности продукта более 14%, а воздуха - 85-90%. Следовательно, любые пищевые продукты и корма могут быть загрязнены А. на различных стадиях их приготовления и хранения. При обычных способах обработки пищи А., содержащиеся в ней, разрушаются лишь частично. Более действенными являются особые методы обработки: стерилизация в автоклаве в присутствии аммония или обработка гипохлоритом. В загрязненных образцах пищевых продуктов или кормов наиболее часто встречается фракция B₁. Фракция же B₂ и G₁ почти никогда не встречается в отсутствие B₁.

Наблюдения показали, что к А. чувствительны многие виды млекопитающих, птиц и рыб. Токсическое действие А. зависит от возраста, пола, питания и вида животного. С другой стороны, различной активностью обладают различные фракции А.

Наиболее активной является фракция B₁, наименее активной - G₂. Так, напр., LD₁₀₀ фракции B₁ для новорожденных утят составляет всего 15-20 мкг, фракции G₁ - 40 мкг, B₂ - 85 мкг, а G₂ - 175 мкг. В чистом виде или в составе загрязнений арахисовой муки А. оказывают более сильное токсическое действие на молодых, особенно новорожденных животных. В зависимости от чувствительности к А. все виды животных можно подразделить на три группы: 1) очень чувствительные, для к-рых LD₅₀ равна 1000 мкг/кг веса или меньше (утята, радужная форель, морские свинки, кролики, новорожденные крысы, индюшата); 2) чувствительные, для к-рых LD₅₀ составляет 1000-10000 мкг/кг веса (обезьяны, телята, цыплята, хомяки, коровы и др.); 3) резистентные, к-рые остаются нечувствительными к относительно большим дозам А. (мыши и овцы).

Прямых доказательств высокой чувствительности человека к токсическому действию А. нет. Однако известно, что клеточные культуры печени и легких человека, так же как и клеточные культуры эмбрионов утят, весьма чувствительны к цитотоксическому действию А.

Острая интоксикация А. характеризуется медленным развитием некрозов печени различного типа: церипортального у крыс, индюшат, цыплят; центрилобулярного у морских свинок; очагового - у молодых обезьян. Наряду с некротическими изменениями наблюдается пролиферация желчных протоков. Электронномикроскопические исследования показали, что первые изменения наступают в ядерных структурах через 30 мин. после введения А. Позже наблюдается дегрануляция шероховатого и пролиферация гладкого эндоплазматического ретикулума, распад митохондрий, увеличение числа лизосом.

При хронической интоксикации А. выявляется его отчетливое гепатоканцерогенное действие. У различных классов животных (млекопитающих, птиц и рыб) после длительного введения А. возникают опухоли печени, реже почек, в ряде случаев с метастазами в легкие. При этом канцерогенная активность А. проявляется при введении доз во много раз меньших, чем при использовании таких известных хим. гепатоканцерогенов, как, напр., аминоазосоединений (см. Аминоазотолуол, Диметиламиноазобензол). Для получения рака печени у крыс достаточно вводить по 10 мкг афлатоксина в день. Добавление в корм рыб афлатоксина B₁ в концентрации 0,5 мкг/кг вызывает возникновение гепатом у 40-50% особей радужной форели в среднем через 52 недели. У 100% крыс возникают опухоли при добавлении в их корм смеси А. в концентрации 700-800 мкг/кг. По данным Ньюберна и Вогана (P. M. Newberne, G. N. Wogan, 1967) использование очищенного афлатоксина B₁ в дозе 15 мкг/кг вызывает у крыс рак печени с метастазами в легкие в 100% случаев в течение 68-80 недель. Более того, опухоли печени могут быть получены у крыс уже после однократного введения А. в дозе, близкой к LD₅₀. В опытах in vitro А. вызывают злокачественную трансформацию клеток печени новорожденных крыс. На месте введения чистых кристаллических препаратов А. под кожу крысам и мышам образуются саркомы и фибросаркомы. Однако и в этих случаях наблюдаются сначала некротические поражения, а затем опухоли печени. Сравнительный анализ результатов хронического введения отдельных фракций А. крысам указывает на то, что наибольшей активностью обладает фракция B₁. Для индукции опухолей с помощью фракции B₂, напр., необходима доза в 100 и более раз большая, чем это требуется для фракции B₁. Чувствительность к канцерогенному действию А. повышается при алиментарном дефиците липотропных факторов и циррозе печени. При одновременном введении А. с диэтилстильбэстролом или фенобарбиталом, а также при гипофизэктомии животные становятся более устойчивыми к действию А.

Считается, что канцерогенное действие А. происходит через алкилирование (см.). Выраженная гепатотропность А. объясняется тем, что большая часть их накапливается в печени, к-рая играет основную роль в метаболизме А. При этом фракции Вх и Gt являются исходными токсинами. Остальные известные фракции А. - их метаболитами. Так, фракции M₁ и M₂ - продукты гидроксилирования фракции B₁; они обнаруживаются в моче всех видов животных и человека после попадания им с пищей А.

Широкий спектр животных, чувствительных к канцерогенному действию А., заставляет считать их потенциально опасными для человека.

При изучении продуктов питания жителей Уганды, Таиланда и Швейцарии было обнаружено, что до 50% образцов арахисовых орехов, а также многие зерновые и зернобобовые культуры (пшеница, кукуруза, соя, фасоль, кофе, какао) и продукты их переработки (мука, хлеб) содержали А. в концентрации от 100-1000 мкг/кг. Следовательно, А. из загрязненных продуктов могут попадать в организм человека. В 1971 г. Воган и Шанк (G. N. Wogan, R. Shank) нашли в тканевых жидкостях у детей в Таиланде, умерших от острого заболевания неизвестной этиологии, значительные. количества неметаболизированного афлатоксина B₁. Патологические изменения в печени и других органах умерших были сходны с картиной изменений в аналогичных органах у обезьян, отравленных афлатоксином B₁. В 1971 г. в Индии были отмечены случаи массового цирроза печени у детей в связи со случайным загрязнением А. их пищи. Эпидемиологические исследования указывают на то, что в районах с повышенной заболеваемостью раком печени (Центральная Африка, Юго-Восточная Азия) отмечается определенная корреляция с содержанием

А. в продуктах питания населения. Так, в одном из округов Уганды, где заболеваемость первичным раком печени составляет 15 случаев на 100 тыс. населения, из 105 образцов пищевых продуктов в 43,8% были обнаружены А. в концентрациях до 1000 мкг/кг.

Вопросам изучения действия А. и мерам устранения их из окружающей человека среды уделяется большое внимание как в нашей стране, так и в других странах, а также международными организациями ООН (ВОЗ, ФАО, ЮНЕСЕФ), связанными с охраной здоровья населения и обеспечением его доброкачественным продовольствием. В 1966 г. экспертами ВОЗ предложена предельно допустимая доза А. в пище, равная 30 мкг на 1 кг продукта.

Библиогр.: Билай В. И. Биологически активные вещества микроскопических грибов и их применение, с. 160, Киев, 1965, библиогр.; Билай В. И. и Пидопличко Н. М. Токсинобразующие микроскопические грибы и вызываемые ими заболевания человека и животных, с. 106, Киев, 1970; Kraybill H. F. и Shimkin M. B. Канцерогенность кормов, обусловленная грибковыми метаболитами или загрязнением кормов при их обработке, в кн.: Усп. в изучении рака, пер. с англ., под ред. Л. М. Шабада, т. 8, с. 204, М., 1969, библиогр.; Покровский А. А. и Беспрозванный Б. К. Афлатоксикозы, Сов. мед., № 2, с. 79, 1972, библиогр.; Покровский А. А. и др. К методике получения, очистки и идентификации афлатоксина B₁, Вопр. пит., т. 30, № 4, с. 69, 1971, библиогр.; Aflatoxin, scientific background, control and implication, ed. by L. A. Goldblatt, N. Y., 1969; Amla I. a. o. Cirrhosis in children from peanut meal contaminated by aflatoxin, Amer. J. clin. Nutr., v. 24, p. 609, 1971; Barnes J. M. Aflatoxin as a health hazard, J. appl. Bact., v. 33, p. 285, 1970; Evaluation of the carcinogenic risk of chemicals to man (IARC), v. 1, p. 145, Lyon, 1972, bibliogr.; Newberne P. M. a. Wogan G. N. Sequential morphologic changes in aflatoxin B₁ carcinogenesis in the rat, Cancer Res., v. 28, p. 770, 1968; Schoental R. Aflatoxins, Ann. Rev. Pharmacol., v. 7, p. 343, 1967, bibliogr.; Wogan G. N. Mycotoxins in foodstuffs, Cambridge, 1964; он же, Chemical nature and biological effects of the aflatoxins, Bact. Rev., v. 30, p. 460, 1966, bibliogr.; Wogan G. N. a. Shank R. C. Toxicity and carcinogenicity of aflatoxins, Advanc. in environm. sci. techn., ed. by J. N. Pitts a. R. L. Metcalf, v. 2, p. 321, N. Y. a. o., 1971, bibliogr.

В. П. Богородицкая; Э. Е. Сметанин (пит.), Л. М. Шабад (они.).

Источники:

1. Большая медицинская энциклопедия. Том 2/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1975.- 608 с. с илл., 8 л. вкл.