L-АСПАРАГИНАЗА

Расстановка ударений: L-АСПАРАГИНА`ЗА

L-АСПАРАГИНАЗА (L-аспарагинамидогидролаза; син. краснитин) - противоопухолевый препарат, являющийся ферментом, катализирующим гидролиз аминокислоты аспарагина с образованием аспарагиновой кислоты и аммиака. Первоначально L-А. была обнаружена в сыворотке крови морских свинок, обладающей тормозящим действием на рост некоторых лимфом мышей и крыс. Для практических целей L-А. получают из культуры Е. coli (из 800 л культуры можно выделить всего 300 мг фермента).

При парентеральном введении L-А. задерживается и разрушается в печени. Концентрация препарата в крови уменьшается наполовину в течение 6-24 час.; с мочой не выделяется. Проникает через гематоэнцефалический барьер только при нейролейкемии. Механизм противоопухолевого действия L-А. связан с разрушением внеклеточного (экзогенного) аспарагина; клетки опухоли, неспособные к образованию собственного (эндогенного) аспарагина, т. е. не содержащие аспарагинсинтетазы, при этом погибают, тогда как развитие нормальных, аспарагин-независимых тканей не страдает. Чувствительность опухоли к L-А. может быть определена на основании теста in vitro; при этом если опухолевые клетки не включают предшественников РНК и белка (уридин, валин), то при наличии L-А. (или при отсутствии L-аспарагина) возможен лечебный эффект. Более эффективна L-А. при остром лимфобластном лейкозе (ок. 40-70% полных ремиссий, по разным авторам); в меньшей степени при лимфосаркоме, других формах острого лейкоза, ретикулосаркоме с лейкемизацией, бластном кризе хрон. миелолейкоза. Для повышения эффективности и при повторных обострениях острого лимфобластного лейкоза предложено сочетать L-А. с рубомицином, винкристином и преднизоном (до 80% полных ремиссий), при остром миелобластном лейкозе - с рубомицином и метотрексатом. Ремиссии при острых лейкозах, вызванные L-А., всегда короткие, поэтому требуется последующее поддерживающее лечение по обычным схемам.

Препарат вводят медленно, в основном внутривенно, но можно также внутримышечно и внутрпплеврально. L-А. дозируют в международных единицах (ME). Одна ME - количество фермента, высвобождающее за 1 мин. 1 мкмоль аммиака из L-аспарагина. Специфическая активность препаратов L-А. колеблется в пределах 35-103 ME в 1 мг белка. Суточная доза 150-350 ME на 1 кг веса больного (1000-20000 ME), курс до 1 мес. Для суждения о неэффективности L-А. достаточно 2-недельного срока. Повышение суточной дозы до 1000-5000 ME на 1 кг не увеличивает эффективности. Лишь при нейролейкемии вводят не менее 1000 ME на 1 кг в день. Осложнения при применении L-А. встречаются у 50-87% больных. Особенно часты пирогенные (за счет примеси эндотоксина) и аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, изредка анафилактический шок). Во избежание последних рекомендуют предварительно делать внутрикожную пробу путем введения 50 ME L-А. в кожу передней поверхности предплечья; если в течение 3 час. появляется краснота или волдырь, лечение L-А. не проводят. Ввиду наличия у L-А. антигенных свойств возможно образование антител к L-А., что объясняет снижение эффективности L-А. при повторном ее применении. Примерно у половины больных отмечается токсическое поражение печени, сопровождающееся снижением уровня сывороточного холестерина, триглицеридов, альбумина, фибриногена, повышением билирубина, щелочной фосфатазы, реже трансаминаз, остаточного азота (в ходе лечения необходим динамический контроль за функцией печени). Иногда наблюдаются сонливость и другие неврологические расстройства, похудание, гипергликемия. После отмены препарата побочные явления быстро исчезают. То обстоятельство, что L-А. не вызывает угнетения нормального кроветворения, позволяет применять L-А. даже при цитопенических формах заболевания.

Противопоказания: беременность, повышенная кожная реактивность к L-А., появление аллергических реакций, поражение печени.

Препарат выпускают во флаконах, содержащих 2000 или 10000 ME препарата. К каждому флакону прилагается ампула растворителя (10 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия). Сухой препарат хранят на холоду. В растворенном виде L-А. можно хранить 10 час.

См. также Противоопухолевые средства.

Библиогр.: Лорие Ю. И. и д р. Опыт применения L-аспарагиназы при опухолевых заболеваниях системы крови, Клин, мед., т. 51, № 6, с. 52, 1973; Bernard J. е. a. Traitement des leucémies alguës par la L-asparaginase, Presse méd., t. 78, p. 161, 1970, bibliogr.; Broome J. D. Evidence that the L-asparaginase activity of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effect, Nature (Lond.), v. 191, p. 1114, 1961; Burchenal J. H. Clinical evaluation and future prospects of asparaginase, в кн.: Advanc. in the treatment of acute (blastic) leukemias, ed. by G. Mathé, p. 20, L. a. o., 1970, bibliogr.; Kidd J. G. Regression of transplanted lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum, J. exp. Med., v. 98, p. 565, 1953; Oettgen H. F. a. o. Inhibition of leukemias in man by L-asparaginase, Cancer Res., v. 27, p. 2619, 1967, bibliogr.; Storti E. e Fontana G. II punto sull' impiego della L-asparaginasi in terapia con particolare riguardo alia leucemia linfatica acuta, Minerva med., v. 63, p. 1445, 1972, bibliogr.

Ю. И. Лорие

Источники:

1. Большая медицинская энциклопедия. Том 2/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1975.- 608 с. с илл., 8 л. вкл.