АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Расстановка ударений: АНТИХОЛИНЭСТЕРА`ЗНЫЕ СРЕ`ДСТВА

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА - соединения, тормозящие активность холинэстераз. В тканях животных и человека имеется несколько холинэстераз (см.). Основное физиологическое значение имеет угнетение истинной холинэстеразы - ацетилхолинэстеразы (АХЭ), содержащейся в нервных клетках, эритроцитах и во многих тканях. Ложная холинэстераза - бутирилхолин-эстераза (БуХЭ) плазмы крови и тканей - может быть заторможена почти полностью без серьезного нарушения физиологических функций организма.

А. с. различают по избирательности их действия. Нек-рые А. с. - физостигмин (см.), прозерин (см.) - угнетают АХЭ и БуХЭ примерно одинаково. Другие избирательно угнетают АХЭ, напр. бромид N-p-хлорфенил-метил-карбаминового эстера м-оксифенпл-три-метиламмония (№1250), дийодметилат бис-(пипери-динометилкумаринил-5)-кетона (3518 СТ), метилсульфометилат 0-этил-S-β-этилмеркаптоэтилозого эстера метилфосфиновой к-ты (Гд-42) и др. Бромид диметилкарбаминового эстера 2-окси-5-фенил-бензил-триметил-аммония (№ 683), диизопропплфтор-фосфат (ДФФ), 0,0-диэтил-S[β-(циклогексилметиламино)-этил]-тиофосфат (ГТ-106) и др. сильнее угнетают БуХЭ.

По обратимости угнетающего действия на холинэстеразы различают А. с. обратимого действия - карбаматы (физостигмин, прозерин, севин и др.), галантамин (см.) и нек-рые четвертичные аммониевые соединения (эдрофоний, бензохиноний, 3318 СТ и др.) и необратимого действия - некоторые производные фосфорной и фосфиновых кислот (фосфорорганические соединения - ФОС): армин (см.), нибуфин (см.), пирофос (см.), фюсфакол (см.), хлорофос, октаметил, Гд-42, ГТ-106, зарин, зоман, ДФФ и др.

А. с. вызывают сужение зрачка, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации. При действии на жел.-киш. тракт стимулируют моторику и отчасти секрецию желез. А. с. усиливают сокращения матки и мочевого пузыря, повышают тонус мускулатуры бронхов, усиливают секрецию желез с холинергической иннервацией: слюнных, слезных, потовых, слизистых желез дыхательных путей. Действие А. с. на сердечно-сосудистую систему менее определенно. С одной стороны, А. с. могут снижать артериальное давление, увеличивая тонус парасимпатических нервов, а также уменьшая тонус симпатических вазоконстрикторов (благодаря прямому действию на сосудодвигательные центры), с другой - могут вызывать прессорный эффект, облегчая холинергическую передачу возбуждения в симпатических ганглиях, а также увеличивая выделение адреналина мозговым веществом надпочечников. На центральную нервную систему А. с. оказывают обычно стимулирующее, возбуждающее действие, к-рое связано со стабилизацией ацетилхолина в холинергических синапсах коры и других отделов головного мозга. Центральное действие особенно сильно выражено у А. с., хорошо растворимых в липоидах (физостигмин, ДФФ и др.). А. с., имеющие постоянный положительный заряд в молекуле (прозерин, Гд-42, октаметил), плохо проникают через гемато-энцефалический барьер; в обычных дозах они не тормозят холинэстеразу головного мозга и не оказывают центрального действия. Торможение активности холинэстераз ведет к накоплению ацетилхолина в тех синапсах, где он является медиатором нервного возбуждения. При этом происходит возбуждение всех холинергических систем. При введении токсических доз А. с. вслед за возбуждением может наступить нарушение проведения в холинергических синапсах.

Взаимодействие ингибиторов с холинэстеразами происходит по типу взаимодействия субстрата (ацетил-холина) с холинэстеразами. Первая фаза - образование обратимого комплекса энзим - субстрат (комплекс Михаэлиса); вторая фаза - ацилирование энзима, т. е. образование ко-валентной связи между ацильной (ацетильной) группой ацетнлхолина и гидроксилом серина в эстератическом центре холинэстеразы; третья фаза - деацилирование с восстановлением реакционной способности энзима. В случае взаимодействия ацетнлхолина с холинэстеразой все три фазы протекают очень быстро. Четвертичные аммониевые соединения являются истинно обратимыми ингибиторами: их действие ограничивается только первой фазой - образованием обратимого комплекса; ацилпрования энзима не происходит. При действии карбаматов имеют место все три фазы: вслед за образованием комплекса происходит ацилирование (карбамилирование) энзима, а затем декарбамилирование. Т.о., торможение оказывается практически обратимым. Однако декарбамилирование происходит несравненно медленнее, чем деацетилирование, и это тормозит реакцию холинэстеразы с ацетилхолином. При действии ФОС вслед за образованием комплекса тоже происходит ацилирование (фосфорилирование) энзима, однако третья фаза (дефосфорилирование) в обычных условиях протекает настолько медленно, что торможение оказывается практически необратимым. Прочность соединения зависит от химического строения фосфорилирующей группы (напр., ДФФ, содержащий 0,0-днизопропил-фосфорильную группу, образует гораздо более прочную связь с энзимом, чем его аналог, содержащий 0,0-диметил-фосфорильную группу).

Восстановления активности фосфорилированных холинэстераз можно достичь применением реактиваторов. При действии многих ФОС активность холинэстеразы восстанавливается (без применения реактиваторов) практически лишь путем синтеза нового энзима. С этим связана длительность действия этих веществ и их кумулятивное действие. БуХЭ сыворотки синтезируется в печени. Ее активность, сниженная фосфорорганическими А. с., восстанавливается в течение нескольких недель, но при заболеваниях печени восстановление может сильно замедлиться. Скорость восстановления активности АХЭ эритроцитов совпадает со скоростью их регенерации. Восстановление активности АХЭ мышц и мозга происходит в течение нескольких месяцев.

Действие А. с. на различные органы и системы определяется в основном их свойством предохранять ацетилхолин от разрушения. Поэтому оно обычно совпадает с эффектами возбуждения холинергических нервов и в значительной степени зависит от их тонуса. Напр., сужение зрачка под влиянием физостигмина возможно только при условии возбуждения глазодвигательного нерва. Действие А. с. на органы с холинергической иннервацией после их денервации не развивается. Нек-рые А. с. в высоких токсических дозах могут оказывать и прямое холиномиметическое действие.

А. с. широко используют в медицине при лечении глаукомы, для предупреждения и лечения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря (прозерин, физостигмин), для ускорения родов при слабости или полном отсутствии родовой деятельности (переношенная беременность), для лечения myasthenia gravis. А. с. (физостигмин, галантамин) являются ценным средством восстановительной терапии при заболеваниях ц. н. с. (остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения и др.). Физостигмин и прозерин используют также как основные противоядия при отравлении холинолитическими веществами - атропином, кураре и др. Фосфорорганические А. с. (пирофос, октаметилтетрамидопирофосфат, хлорофос и др.) широко применяют в качестве инсектицидов для борьбы с вредителями сельского хозяйства, а также с бытовыми насекомыми. Фосфор-органические А. с. действуют длительно и на длительное время повышают чувствительность к прозерину, однако нередко оказывают побочное действие: вызывают тошноту, рвоту, боли в подложечной области.

Передозировка А. с. может вызвать отравления. Основные симптомы отравления - сужение зрачка (особенно при действии паров летучих А. с. на незащищенный глаз), сильная головная боль, затрудненное дыхание вследствие бронхоспазма, боли в животе, понос, слюнотечение, фасцикулярное подергивание произвольных мышц, затруднение речи, возбуждение, чувство страха. При тяжелых отравлениях - сильное удушье, судороги, потеря сознания, непроизвольное мочеиспускание и дефекация. Смерть наступает от остановки дыхания, к-рая может быть связана с параличом дыхательного центра, сильным спазмом бронхов, а также с нарушением проведения нервных импульсов на дыхательные мышцы. При хрон. отравлениях А. с. отмечаются сужение зрачка, головные боли, периодически возникающее затруднение дыхания, общая слабость, раздражительность. Объективным критерием тяжести отравления является снижение активности холинэстеразы (особенно АХЭ) крови: при хрон. отравлениях - на 25-50%, при острых - на 90%.

Для лечения острого отравления А. с. применяют реактиваторы холинэстеразы в комбинации с холинолитиками: 15% раствор дипироксима 1-2 мл подкожно или внутримышечно, 0,1% раствор атропина 2-3 мл подкожно. Можно использовать также тропацин, амизил и другие холинолитики. При тяжелых отравлениях - искусственное дыхание и повторное введение реактиваторов холинэстеразы и атропина (3 мл) внутривенно до появления симптомов переатропинизации.

А. с. противопоказаны при эпилепсии, гиперкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, выраженном артериосклерозе.

Антихолинэстеразные средства в судебно-медицинском отношении. Диагностика отравлений А. с. основана на клинических симптомах, а также на определении активности холинэстеразы крови. В случае смерти при отравлении А. с. при наружном осмотре трупа отмечается быстро наступающее, сильно выраженное трупное окоченение и миоз. При вскрытии обнаруживают признаки асфиксии: кровь жидкая, темно-красная; под серозными оболочками (эпикард, плевра) - мелкоточечные кровоизлияния; в просвете дыхательных путей - вспененная слизь, что свидетельствует о гиперсекреции их желез, отмечаются также признаки "отшнуровывающейся" перистальтики кишечника. В случае сильных судорог, предшествовавших смерти, возможен частичный или полный отрыв отдельных мышц (сравнительно редко).

При гистологическом исследовании внутренних органов, кроме признаков асфиксии, обнаруживают спазм гладких мышц кишечника и бронхов. При исследовании органов и тканей трупа на холинэстеразную активность отмечают ее понижение.

См. также Отравления (в судебно-медицинском отношении).

Библиогр.: Голиков С. Н. и Розенгарт В. И. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества, Л., 1964, библиогр.; Михельсон М. Я. и др. Антихолинэстеразные вещества, Руководство по фармакол., под ред. Н. В. Лазарева, т. 1, с. 205, Л., 1961, библиогр.; О'Брайн Р. Токсичные эфиры кислот фосфора, пер. с англ., М., 1964, библиогр.; Сондерс Б. Химия и токсикология органических соединений фосфора и фтора, пер. с англ., М., 1961, библиогр.; Химия и применение фосфорорганических соединений, под ред. М. И. Кабачника, М., 1972, библиогр.; Anticholinesterase agents, ed. by A. G. Karczmar, Int. Encyclopedia Pharmacol., sect. 13, v. 1, Oxford, 1970; Cholinesterases and anticholinesterase agents, Handb. exp. Pharmakol., begr. A. Heffter, Bd 15, B. u. a., 1963, Bibliogr.

А. с. в судебно-медицинском отношении - Смусин Я. С. Судебно-медицинская экспертиза отравлений антихолинзстеразными веществами, М., 1968, библиогр.; Туманов А. К. и Томилин В. В. Наследственный полиморфизм изоантигенов и ферментов крови в норме и патологии человека, М., 1969, библиогр.

Э. В. Зеймаль, М. Я. Михельсон; А. К. Туманов (суд.)

Источники:

1. Большая медицинская энциклопедия. Том 2/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1975.- 608 с. с илл., 8 л. вкл.