АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Расстановка ударений: АНТИКОАГУЛЯ`НТЫ

АНТИКОАГУЛЯНТЫ (anticoagulantia; греч. anti- против + коагулянт[ы]) - вещества, угнетающие активность свертывающей системы крови.

А. делят условно на следующие группы: 1) А. прямого действия - гепарин (см.), гепариноиды (см.), гирудин (см.) и близкие к нему по структуре и механизму действия гирудиноиды; 2) А. непрямого действия - дикумарин (см.), неодикумарин (см.), аценокумарол (см.), синкумар, фепромарон (см.) и другие производные 4-оксикумарина, а также фенилин (см.), омефин (см.) и другие производные индандиона; 3) соли редкоземельных металлов - соединения лантана, лантаноидов, иттрия и скандия; 4) соли лимонной и щавелевой кислот, фториды, этилендиаминтетрауксусная к-та (ЭДТА).

А. прямого действия препятствуют свертыванию крови как в организме, так и in vitro. Среди них основным препаратом является гепарин. При внутривенном введении гепарина эффект наступает моментально, действие продолжается 4-6 час.; при введении под кожу, внутримышечно и сублингвально его эффективность снижается. Гепариноиды менее активны и более токсичны, чем гепарин; в связи с этим их применение в медицине ограничено. Гирудин и гнрудиноиды при внутривенном введении понижают свертываемость крови практически моментально, действие продолжается 1-2 часа; при подкожном и внутримышечном введении эффект наступает через 1-2 часа и длится 6-8 час. [Марквардт (F. Markwardt), 1963].

А. непрямого действия тормозят свертывание крови только в организме. Они быстро и, как правило, полностью (за исключением дикумарина) всасываются из жел.-киш. тракта. В плазме крови А. кумаринового ряда связываются с белками, в основном с альбуминами. Менее изучены в этом отношении производные индандиона; по достижении максимума их концентрация в крови начинает уменьшаться. Так наз. время полувыведения у различных веществ колеблется от 7 до 50 час. Независимо от способа введения эффект наступает через 24-72 часа и продолжается несколько дней.

Соли редкоземельных металлов понижают свертываемость крови в организме и in vitro. При внутривенном введении эффект наступает моментально, продолжительность действия около суток.

Соли лимонной, щавелевой, фтористоводородной кислот и ЭДТА препятствуют свертыванию крови in vitro.

По механизму действия на свертываемость крови гепарин является практически универсальным А.: оказывает антитромбопластиновое, антипротромбиновое и антитромбиновое влияние, препятствует переходу фибриногена в фибрин, повышает фибринолиз, в больших дозах тормозит агрегацию и адгезивность кровяных пластинок. А. непрямого действия являются антиметаболитами витамина К. В оптимальной дозе они нарушают биосинтез факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (кристмас-фактор), X (стюарт-прауэр-фактор), причем вначале снижается активность факторов VII и IX, затем II и X (см. Свертывающая система крови). Быстрота наступления эффекта и длительность действия А. в значительной степени связаны с метаболизмом и скоростью их выделения. Медленно метаболпзирующиеся и медленно выделяющиеся А. (дикумарин, фепромарон) дают более ровную и плавную кривую понижения свертываемости крови и склонны к кумуляции. Быстро метаболизирующиеся и быстро выделяющиеся вещества (неодикумарин, фенилин, синкумар) менее склонны к кумуляции.

Определенное значение имеет и характер диеты: малое содержание в пище жира и витамина К приводит к усилению действия и повышению токсичности А. На метаболизм А. оказывают влияние и нек-рые лекарственные препараты: барбитал, фенобарбитал и ряд других веществ ускоряют метаболизм А. и при длительном введении уменьшают их влияние на свертываемость крови, салицилаты потенцируют действие производных. 4-оксикумарина. А. непрямого действия повышают проницаемость стенок сосудов, расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, особенно коронарных, мускулатуру кишечника, бронхов, разобщают окислительное фосфорилирование, увеличивают выделение из организма солей мочевой к-ты, снижают уровень липидов в крови, уменьшают активность панкреатической липазы и амилазы, энтерокиназы и щелочной фосфатазы двенадцатиперстной кишки, снижают АТФ-азную активность миозина и сократимость актомнозиновых нитей в скелетной и гладкой мускулатуре, в больших дозах могут снижать иммунологическую реактивность.

Соли редкоземельных металлов снижают активность факторов II, VII и X. Кроме того, они способствуют выделению гепарина из тучных клеток. Соли лимонной и щавелевой кислот, а также фториды и ЭДТА образуют малодиссоциирующие соединения с кальцием (IV фактор) и, таким образом, выключают его из системы свертывания крови, в связи с чем тормозится агрегация и адгезивность тромбоцитов.

А. прямого действия назначают для быстрого понижения свертываемости крови с целью профилактики и лечения тромбоэмболнческих осложнений при инфаркте миокарда, операциях на сердце и кровеносных сосудах, тромбоэмболии легочных и мозговых сосудов, центральной вены сетчатки, тромбофлебите и др.; А. непрямого действия - для длительного понижения свертываемости крови с целью предупреждения образования или прекращения роста тромба, если он уже образовался. В связи с длительным латентным действием веществ этой группы целесообразно в первый день лечения назначать их в комбинации с гепарином. А. непрямого действия особенно широко применяют при инфаркте миокарда, тромбофлебите, флеботромбозе, тромбозе брыжеечных сосудов, тромбозе мозговых сосудов (под строгим контролем врача). Их назначают также с целью профилактики тромбозов при пересадке органов людям пожилого возраста и в ряде других случаев. Соли редкоземельных металлов в связи с кумуляцией и токсическим действием на организм для внутривенного введения в клинике не применяют; их используют наружно в виде мази (флогосам) при тромбофлебите, дерматите, экземе и других кожных заболеваниях. Соли лимонной и щавелевой кислот, фториды, ЭДТА применяют в основном в лабораторной практике для предупреждения свертывания крови в пробах, а также при изготовлении отдельных препаратов крови.

Применение А. требует строгого лабораторного контроля за состоянием свертываемости крови. Обычно А. назначают в дозах, поддерживающих гипокоагуляцнонный эффект на оптимальном уровне, что соответствует протромбиновому показателю от 40 до 60%. При передозировке А. возможны геморрагические явления, связанные с понижением как свертываемости крови, так и резистентности капилляров: микрогематурия; макрогематурия; капиллярное кровотечение из десен и носа; появление на коже синяков при незначительной травме; кровотечения при небольших порезах, напр, при бритье, на месте укола при инъекциях; маточные и желудочные кровотечения и др. К редким осложнениям относятся: непереносимость препарата, проявляющаяся диспептическими явлениями и рвотой, аллергические реакции, головокружение, выпадение волос. При появлении первых признаков геморрагического диатеза А. непрямого действия немедленно отменяют, больному назначают препараты витамина К₁, средства, повышающие резистентность капилляров (витамин Р, аскорбиновая к-та и др.). Если этого недостаточно, производят гемотрансфузию. В случае выпадения волос благоприятное действие оказывает витамин D₂. При возникновении кровоточивости в связи с применением гепарина и гепариноидов назначают его антагонисты - протаминсульфат (5 мл 1 % раствора внутривенно однократно или повторно с интервалом 15 мин.), а также основные красители (трипановый синий, толуидиновый синий, азур А и др.).

Применение А. противопоказано при геморрагических диатезах, тяжелых нарушениях функции печени и почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (особенно во второй половине), раке любой локализации, подостром септическом эндокардите; не рекомендуется назначать А. кормящим матерям; при лечении А. больных с высоким артериальным давлением, с различными нарушениями функции печени и почек необходимо соблюдать осторожность.

Библиогр.: Ефимов В. С. и др. Фармакологические воздействия на свертывание крови, в кн.: Итоги науки, Фармакология, т. 3, с. 93, М., 1972, библиогр.; Кудряшов Б. А. Проблемы свертывания крови и тромбообразования, М., 1960, библиогр.; Кушелевский Б. П. Очерки антикоагулянтной терапии, М., 1958, библиогр.; Лакин К. М. Лекарственная регуляция свертывания крови, М., 19 71; Лечение антикоагулянтами и фибринолитическими средствами, под ред. Ю. Даниса, Каунас, 1967; Мачабели М. С. Коагулопатические синдромы, М. 1970, библиогр.; Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 2, М., 1972; Очерки практической гемостазиологии, под ред. В. А. Германова, Куйбышев, 1971; Панченко В. М. Клиническая коагулология, с. 113, М., 1970; Перлик Э. Антикоагулянты, пер. с нем., Л., 1965, библиогр.; Чазов Е. И. Тромбозы и эмболии в клинике внутренних болезней, с. 195, М.-Варшава, 1966; Douglas A. S. Anticoagulant therapy, Oxford, 1962, bibliogr.; Markwardt F. Blutgerinnungshernmende Wirkstoffe aus blutsaugenden Tieren, Jena, 1963, Bibliogr.; Vigran J. M. Clinical anticoagulant therapy, Philadelphia, 1965, bibliogr.

К. М. Лакин

Источники:

1. Большая медицинская энциклопедия. Том 2/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1975.- 608 с. с илл., 8 л. вкл.