АНТИГЕНЫ

Расстановка ударений: АНТИГЕ`НЫ

АНТИГЕНЫ (греч. anti - против + gennaō создавать, производить) - любое вещество, которое, поступая в организм парентеральным путем, вызывает ответную специфическую иммунологическую реакцию, проявляющуюся в образовании специфических антител. Попадание А. в организм может сопровождаться возникновением состояния толерантности к этому веществу (см. Толерантность иммунологическая) или повышением чувствительности к данному А. (см. Аллергия).

Специфическим А. может быть определенное молекулярно-гомогенное вещество. Однако антигенные свойства отдельных веществ проявляются и в том случае, если они входят в состав сложных смесей и систем. Поэтому в клинике инфекционных болезней, в лабораторной и эпидемиологической практике термин "антиген" часто используют по отношению к таким сложным системам, как микробные, растительные и животные клетки, тканевые экстракты, биологические жидкости и т. д., имея при этом в виду отдельные содержащиеся в этих системах А. Термин "антиген" нередко употребляют и для обозначения веществ, к-рые, в отличие от полноценных А., не способны самостоятельно стимулировать синтез антител (см.) в организме, но могут специфически реагировать с уже образовавшимися антителами. В иммунологии для определения таких веществ принят специальный термин - гаптены (см.).

По своей природе А. - высокомолекулярные полимеры естественного происхождения или синтезированные искусственным путем. Свойствами полноценных А. обладают белки, полипептиды, полисахариды, а также, вероятно, высокополимерные нуклеиновые кислоты и комплексные соединения этих веществ.

Антигенность определяется не только особенностями химического строения веществ, но зависит также от видовой принадлежности иммунизируемого животного и его генетической конституции (см. Иммуногенетика). Одно и то же вещество, не будучи антигенным по отношению к животным одного вида, вызывает специфическую иммунологическую реакцию при введении особям другого вида. Так, полисахарид декстран не является А. для кроликов, а при введении человеку стимулирует синтез специфических антител даже после однократной инъекции. Более того, в пределах одного вида встречаются особи, рефрактерные (не вырабатывающие антитела) и, наоборот, высокочувствительные к данному А.

Антигенность как биологическое явление относительна, и для реализации этого свойства необходимо проникновение вещества во внутреннюю среду иммунокомпетентного организма, чувствительного к данному веществу.

Несмотря на огромное число фактов, полученных в ходе химического исследования А., иммунология еще не достигла такого уровня, чтобы можно было провести полный перечень тех физ.-хим. особенностей строения веществ, к-рые создают необходимую основу для возникновения антигенных свойств. Тем не менее известны нек-рые признаки, отличающие антигенные вещества от неантигенных, напр., свойствами полноценных А. обладают вещества, характеризующиеся, как правило, высоким мол. весом - 10000 и выше.

Функционально активные белки состоят из субъединиц - полипептидных цепей, соединенных друг с другом в единую молекулу дисульфидными или водородными связями. Диссоциация этих связей в ряде случаев приводит к нарушению антигенной специфичности. Так, фермент лактатдегидрогеназа (мол. вес 135 000) состоит из четырех субъединиц двух генетически различных типов. В отличие от нативного фермента, полипептидные субъединицы в диссоциированном состоянии не только не способны индуцировать синтез специфических антител, но и не реагируют с антисывороткой к нативному ферменту.

Появление антигенной способности с увеличением молекулярного веса веществ характерно не только для белков, но и для полисахаридов. Исследование различных препаратов декстранов с молекулярным весом от 10000 до 200000 показало, что стимуляцию антителогенеза у человека вызывают декстраны, мол. вес к-рых не ниже 50000. Вместе с тем было бы неверно считать, что высокий молекулярный вес является обязательным свойством А. Так, сульфированный полистирол - высокомолекулярный полимер - не обладает антигенностыо. Нуклеиновые кислоты, несмотря на высокий мол. вес, значительно более слабые А., чем белки. Сывороточный альбумин и гемоглобин имеют одинаковый мол. вес (около 70000), однако способность индуцировать образование антител у гемоглобина выражена в значительно меньшей степени, чем у альбумина.

Явное исключение из изложенного составляют антигеноактивные вещества, к-рые характеризуются относительно невысоким мол. весом: глюкагон, гормон поджелудочной железы (мол. вес 3800) и другие, антигенное действие к-рых проявляется при иммунизации с адъювантами (см.). Более того, иммунными свойствами могут обладать синтетические полипептиды, молекулярный вес к-рых равен 4000 и 1200.

Помимо величины молекулы, антигенность вещества определяется также и рядом других его свойств. Одним из необходимых свойств А., как полагают, является жесткость структуры входящих в его состав детерминантных групп. Так, желатина, представляющая собой слабоантигенный белок, денатурированный нагреванием, не обладает фиксированной внутренней структурой; в ее состав входит много глицина, не имеющего в α-положении боковых групп, что обусловливает возможность продольного вращения. Если же ввести в молекулу желатины хим. группировки, увеличивающие жесткость ее структуры (тирозин, триптофан, фенилаланин), то она преобразуется в сравнительно сильный А. Аналогичного рода данные были получены при изучении антигенных свойств синтетических полипептидов. Повышать жесткость молекул в полисахаридных А. могут пиранозные или фуранозные кольца.

Исследование искусственных полипептидов позволило установить роль нек-рых аминокислот в проявлении антигенных свойств веществ. При сравнении полипептидов глю_58^-, тир_4^-, глю_67^-, лиз_38^-, ала _6^- было показано, что аланин, так же как и тирозин, усиливает иммуногенные свойства полипептида. Установлено снижение влияния глутаминовой к-ты на антигенность полипептида после введения в его состав небольшого количества тирозина.

Менее ясен вопрос о значении заряженных групп для проявления антигенности. По данным одних исследователей, NH₃⁺-группы необходимы для обеспечения антигенной активности полипептидов. Однако другие исследователи считают, что у синтетических полипептидов, не содержащих заряженных групп после дезаминирования, способность индуцировать синтез антител не только сохраняется, но и усиливается.

Свойством антигенов является их способность подвергаться в организме процессам метаболизма. В этой связи интересны данные о роли оптической изомерии аминокислот в определении антигенности вещества. Как оказалось, полипептиды, построенные из L-аминокислот, являются активными стимуляторами антителогенеза, тогда как полипептиды из D-аминокислот способны вызывать образование антител лишь при введении их в малых дозах. В больших дозах D-полипептиды вызывают толерантность.

Антигенная активность веществ, и в частности их способность к индукции синтеза антител, наиболее сильно проявляется в том случае, если иммунизируемое животное принадлежит к иному, чем источник данного вещества, виду. Общепризнано, что антигенность белков тем выше, чем к более отдаленной таксономической группе относится иммунизируемое животное.

Белки и углеводы крови и внутренних органов обычно не антигенны для организма, в к-ром они синтезируются, и в то же время антигенны для других особей того же вида. Эта закономерность не распространяется на так наз. забарьерные органы, т. е. органы, отделенные от кровотока особыми барьерами (гемато-энцефалический барьер, гемато-тестикулярный барьер и др.), белки к-рых в норме обычно не поступают в кровь и являются А. для собственного организма. В число таких органов входит мозг, хрусталик, паращитовндные железы, семенник.

Толерантность (иммунологическая ареактивность организма к данному антигену) к собственным белкам хорошо объясняется с позиций клонально-селекционной теории иммунитета. Одно из основных положений этой теории утверждает, что "распознавание" собственных белков организма и толерантность к ним связаны с элиминацией в эмбриональном периоде развития всех клонов лимфоидных клеток, способных реагировать против А. данного организма. С позиций этой теории А. представляются веществами, несущими в себе признаки чужеродной генетической информации. Следовательно, для того чтобы вещество могло проявить свои антигенные свойства, оно должно отличаться от А. тканей иммунизируемой особи. Отсюда вытекает, что антигенность вещества зависит и от его специфичности.

С помощью метода комплексных А., т. е. А., в молекулу к-рых искусственно введена определенная хим. группировка, было установлено, что антигенная специфичность комплексных А. определяется не всей макромолекулой в целом, а свойствами этой группировки-детерминантной группы. При этом оказалось, что специфичность А. определяется не только хим. составом детерминантной группы, но и положением ее в антигене, а также пространственным расположением атомов в ней и связанной с этим их стереоизомерией.

В естественных белках антигенная специфичность также определяется небольшой частью ее молекулы. Установлено, что реакцию образования антител против фиброина шелка могут специфически подавлять продукты гидролиза шелка с мол. весом, равным всего ок. 600-1000, причем самыми эффективными в таком подавлении являются глицилаланиновые цепочки длиной в 12 аминокислот (мол. вес 900). Из октапептидов наиболее эффективным оказался гли-/гли₃-ала₃-/тир- с мол. весом ок. 600, к-рый и является главной частью специфической антигенной детерминанты. По данным других исследователей, антигенная специфичность декстрана, синтетических полипептидов(полиаланнна, полилизина), миоглобина зависит от небольших реактивных участков с мол. весом в пределах 350-990.

Сравнение антигенных свойств у белков с известной последовательностью аминокислотных остатков позволило установить, что для появления новой антигенной специфичности достаточно минимальных изменений в первичной структуре белков. Так, антигенные различия инсулннов у нек-рых животных (свиней, крупного рогатого скота, овец, лошадей) обусловлены замещением аминокислотных остатков всего в трех участках полипептидной цепи. Генетические варианты молекул иммуноглобулинов человека [Inv(a⁺) и Inv(a^-)] различаются между собой лишь одним аминокислотным остатком в 189-м положении легких цепей, однако этого оказывается достаточно, чтобы они различались как А.

Анализ антигенной специфичности синтетических полипептидов показал дальше, что в большой степени их специфичность определяется характером концевых групп. Однако в ряде случаев удавалось отметить существование перекрестных реакций и между полипептидами, концевые группы к-рых отличались друг от друга. Как было выяснено, такие перекрестные реакции были обусловлены наличием общих аминокислот в других положениях. В последующих опытах было установлено, что антитела могут быть направлены против всего полипептида, состоящего из пяти аминокислот, в целом. Сходные результаты дали и опыты с углеводными гаптенами. Здесь также было выявлено ведущее влияние на специфичность антигена концевых групп, а также показано, что антитела могут быть направлены и против всего гаптена в целом. Самой большой группировкой, к-рая может реагировать с данным антителом и, следовательно, определять специфичность антигена, являются, очевидно, гексасахариды.

Т. о., в естественных белках и полисахаридах антигенная специфичность определяется составом и последовательностью аминокислот в полипептидной цепи и моносахаров в полисахариде, особенно их концевыми аминокислотами или моносахарами.

Как известно, вторичная и в конечном счете третичная структура белковой молекулы определяется последовательностью аминокислот. С другой стороны, антигенную специфичность молекулы белка определяют в основном группировки, расположенные на ее поверхности. Поэтому можно утверждать, что антигенная специфичность белка зависит и от его вторичной и, возможно, третичной структуры. Кроме того, приводившиеся выше результаты изучения антигенных свойств лактатдегидрогеназы показывают, что антигенная специфичность высокомолекулярных белков, состоящих из субъединиц, может определяться и их четвертичной структурой.

Образующиеся на поверхности белковой молекулы антигенные детерминанты могут различаться по форме, размерам, по числу и набору входящих в эти детерминанты аминокислот. В результате при иммунизации даже чистым кристаллическим препаратом белка в организме образуются антитела разных типов, неоднородные по своей специфичности. Число антигенных детерминант в молекуле (валентность антигена) варьирует у разных белков в зависимости от размеров молекул: от 5 в молекуле яичного альбумина (мол. вес 40500) Д° 40 в молекуле тиреоглобулина (мол. вес 650000). Однако прямой зависимости между валентностью и мол. весом А. не существует.

Характер взаимодействия антигенных детерминант и остальной части молекулы в определении антигенных свойств вещества пока еще полностью не раскрыт. Тем не менее накопленные факты свидетельствуют о том, что стимуляция иммунологических реакций организма осуществляется реактивными группами молекул А., определяющими его специфичность, т. е. детерминантными группами.

Говоря о специфичности природных А. в первую очередь имеют в виду их видовую специфичность. Действительно, для особей данного вида присуща антигенная специфичность, не характерная для особей, к-рые принадлежат к любому другому виду живых существ. Не следует, однако, думать, что имеются какие-то вещества, специально "отвечающие" за антигенную видоспецифичность. Такой видоспецифичностью обладают, очевидно, многие, если не большинство веществ, содержащихся в организме.

Хотя все виды живых существ четко отличаются друг от друга своими видоспецифическими А., степень этого различия может быть неодинаковой. Близкородственные виды характеризуются наличием достаточно сходных видоспецифических А. Видам, далеко отстоящим друг от друга, присущи и резко различающиеся видоспецифические А. На основе учета этого явления выросло самостоятельное биологическое направление - иммуносистематика, использующее метод антигенного анализа для решения сложных таксономических проблем и вопросов эволюционных отношений различных видов микроорганизмов, растений и животных.

Уже в начале нашего века было установлено, что группы различных особей одного и того же вида могут отличаться друг от друга по содержанию А., к-рые впоследствии получили название изоантигенов. Изоантигены были выявлены в клетках всех изучавшихся видов животных. Однако достаточно полно они изучены лишь у человека. Как оказалось, изоантигенная структура клеток человека исключительно сложна. Только в эритроцитах человека было выявлено более 15 систем изоантигенов, включающих ок. 100 А. (см. Группы крови). Подобно тому, как практика переливания крови потребовала развития исследований, приведших к описанию антигенной структуры эритроцитов, наблюдающееся в наши дни повышение интереса клиницистов к пересадке тканей и органов обусловило переход к тщательному изучению антигенного состава других клеток организма. Было установлено, что большинство А., обусловливающих реакцию реципиента против пересаженного органа, содержится в лейкоцитах. Поэтому особое внимание было обращено на изучение А., содержащихся в этих клетках крови. Различные исследователи описали большое количество разнообразных А. лейкоцитов. При сопоставлении всех этих А. друг с другом оказалось, что большинство их принадлежит к единой системе, получившей название HL-A. Помимо этой системы, пока выявлена еще одна система лейкоцитарных А., генетически независимая от системы HL-A, - система группы 5. Как было установлено, все А. обеих систем, за исключением, возможно, антигена 9, представлены несколькими аллелями (см.). Было также показано, что эти А. присутствуют, помимо лейкоцитов, в клетках многих органов и тканей человека, что особенно важно для подбора доноров и реципиентов при пересадке органов в клинике (см. Несовместимость иммунологическая).

Помимо изоантигенов, характерных для эритроцитов и для лейкоцитов, были обнаружены изоантигены, присущие тромбоцитам, лимфоцитам, гранулоцитам, сыворотке крови и др. Поэтому, помимо "общих" изоантигенов, существуют, очевидно, и органоспецифические изоантигены. Вопрос этот, имеющий огромную теоретическую и практическую (при пересадке органов) значимость и в то же время исключительно сложный, в наст, время почти не разработан.

Еще И. И. Мечниковым было установлено, что возможно получение иммунных сывороток, направленных против клеток определенных органов или тканей, - так наз. цитотоксинов. Это открытие легло в основу учения об антигенной органо(ткане)специфичности. Существование органоспецифических А. было показано практически во всех органах. Были получены данные о том, что в ряде органов существует два типа органо-специфических А., к-рые встречаются в одноименных органах представителей разных видов живых существ, и А., характеризующие органы только представителей данного вида.

В настоящее время для большинства органов (печень, почка, хрусталик глаза и др.) исследованы гл. обр. водорастворимые органоспецифические А., к-рые представляют собой более или менее сложные системы белков. Что же касается органоспецифических А., не переходящих в экстракты, то о них имеются лишь единичные отрывочные данные. В самое последнее время были обнаружены А., общие для почки, печени, селезенки, сердца, но отсутствующие в сыворотке крови. Нек-рые исследователи выделяют их в новую группу - межорганных А.

К группе описанных А. примыкают выделяемые нек-рыми исследователями так наз. органоидные А., характеризующие антигенную специфичность клеточных ядер, митохондрий, рибосом и т. д.

В последние годы установлено существование А., характерных для организмов, их органов или тканей, находящихся на определенных стадиях индивидуального развития. Эти А. получили название стадиоспецифических А.

Для патологии существенное значение имело обнаружение так наз. патологических А., возникающих в результате патологических процессов. К ним относятся "раковые", "ожоговые", "лучевые" и другие А., образующиеся в патологически измененных тканях. Доказано появление новых А. (трансплантационных, комплементфиксирующих и поверхностных) в клетках опухолей, индуцированных вирусами.

Антигенная специфичность веществ клеток и тканей отражает существенные особенности их строения, функции и физиологического состояния. Вскрытие причин антигенного действия веществ, анализ их свойств, выяснение хим. основ антигенной специфичности веществ - все эти вопросы являются одними из основных вопросов современной иммунохимии. Вместе с тем исследование свойств природных антигенов в наст, время не ограничивается рамками собственно иммунохимии и инфекционной иммунологии и служит для решения многих вопросов, имеющих общебиологическое значение, и, в частности, вопросов эволюции животного и растительного мира.

Анализ антигенных свойств вирусов, бактерий, клеток и тканей многоклеточных организмов показал исключительную сложность их антигенного строения. Наряду с А., свойственными группам особей или всем особям, относящимся к одному виду (видовые, групповые А. бактерий, изоантигены), в тканях животных присутствуют А., распространенные более или менее широко у представителей других видов. Важное значение имело установление того факта, что в определенной степени общие А., за исключением гетерогенных А. типа антигенов Форссмана, отражают генеалогические связи между видами, у к-рых они встречаются.

Разные ткани организма отличаются по степени межвидового сходства их А. Сыворотка крови, печень, селезенка и нек-рые другие внутренние органы содержат преимущественно А. с сильно выраженной видовой специфичностью. Напротив, А. мышц, семенников, мозга, хрусталика по своей специфичности мало отличаются от А. гомологичных органов и тканей у представителей разных видов млекопитающих и даже в целом у позвоночных. Это объясняется сходством хим. строения и свойств соответствующих белков, несущих одинаковую функцию. Очевидно, в процессе эволюции, на каком-то ее этапе, было достигнуто исключительно полное приспособление структуры таких белков для выполнения функций, имеющих жизненно важное значение, в результате чего все последующие мутации, нарушавшие это соответствие, элиминировались естественным отбором. Как правило, такими общими А. являются белки, характеризующиеся крайне слабой антигенностью (гемоглобины, инсулины, карбомилсинтетаза), или белки тканей, анатомически изолированных от лимфоидной системы организма (белки хрусталика).

Другой причиной существования общих А. у представителей разных видов, особенно у видов, филогенетически далеко отстоящих друг от друга, является антигенная адаптация видов-паразитов к А. хозяина, отражающая экологические связи между видами.

Нек-рые антигены высокоорганизованных животных и, в частности, человека несут защитную функцию в поддержании генетического постоянства внутренней среды организма. Установлено, что А. системы AB0 (см. Группы крови) присутствуют не только в тканях, но и в виде водорастворимых А. в биологических жидкостях и секретах. Объясняя возможное значение явления секреции антигенов, П. Н. Косяков предположил, что антигены AB0 в слюне и в верхних отделах жел.-киш. тракта играют защитную роль, нейтрализуя содержащиеся в пище гемагглютинины животного пли растительного (лектины) происхождения. Групповые А. семенной жидкости предохраняют мужские половые клетки от воздействия изоантител, находящихся в женских половых путях в момент оплодотворения.

В явлениях групповой несовместимости материнского организма и плода изоантигены (системы AB0 и др.) последнего, находясь в околоплодной жидкости, амнионе и хорионе, играют защитную роль, связывая антитела матери, проникающие через плаценту, и не "допуская" их к тканям плода.

В последние годы нек-рыми исследователями выдвигается положение о возможной морфогенетической роли А. в эмбриогенезе (см. Иммунология эмбриогенеза).

Биологическое значение А. безусловно не ограничивается их участием в рассмотренных выше явлениях. Так, напр., в последнее время интенсивно исследуется вопрос о связи изоантигенов крови с предрасположенностью лиц, дифференцированных по этим А., к нек-рым видам заболеваний.

См. также Аутоантигены.

Библиогр.: Актуальные вопросы иммунологии, под ред. Л. А. Зильбера и П. А. Вершиловой, с. 312, М., 1964, библиогр.; Бойд У. Основы иммунологии, пер. с англ., М., 1969, библиогр.; Гауровиц Ф. Иммунохимия и биосинтез антител, пер. с англ., М., 1969, библиогр.; Зильбер Л. А. и Абелев Г. И. Вирусология и иммунология рака, М., 1962, библиогр.; Косяков П. Н. Иммунология изоантигенов и изоантител, М., 1965, библиогр.; Петров Р. В. Иммунология острого лучевого поражения, М.. 1962, библиогр.; Туманов А. К. Сывороточные системы крови, М., 1968, библиогр.; Эфроимсон В. П. Введение в медицинскую генетику. М., 1968, библиогр.; Andersson B. Interaction between immunocompetent cells and antigen, Stockholm, 1972, bibliogr.; Immunological tolerance to microbial antigens, ed. by H. Friedman, N. Y., 1971, bibliogr.; Kissmeyer-Nielsen F. a. Thorsby E. Human transplantation antigens, Copenhagen, 1970; Strong and weak histocompatibility antigens, Copenhagen. 1970, bibliogr.; Surface antigens on nucleated cells, Copenhagen, 1971, bibliogr.

О. E. Вязов, В. М. Барабанов

Источники:

1. Большая медицинская энциклопедия. Том 2/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1975.- 608 с. с илл., 8 л. вкл.