АНТИБИОТИКИ

Расстановка ударений: АНТИБИО`ТИКИ

АНТИБИОТИКИ (греч. anti- против + bios жизнь) - вещества микробного, животного или растительного происхождения, избирательно подавляющие жизнеспособность микроорганизмов.

Термин "антибиотики" предложен Ваксманом (S. A. Waksman) в 1942 г.

Первые попытки использовать А. в лечебных целях были сделаны Н. Н. Благовещенским в 1890 г. Он показал, что синегнойная палочка подавляет развитие сибирской язвы у животных; при этом лечебное действие синегнойной палочки обусловливается определенным продуктом жизнедеятельности этого микроба, т. е. веществом, к-рое теперь называют антибиотиком.

Первые попытки выделения А. были сделаны Эммерихом (R. Emmerich, 1889), изолировавшим из культур синегнойной палочки вещество, к-рое он назвал пиоцианазой, обладавшее бактерицидными свойствами в отношении возбудителей сибирской язвы, брюшного тифа, дифтерии, чумы и стафилококков. Пиоцианаза использовалась нек-рое время для местного лечения ран. Полученный препарат не был стандартным, и результаты его применения были очень непостоянными. Почти одновременно Н. Ф. Гамалея получил из культуры синегнойной палочки другой малотоксичный препарат, названный пиокластином, активный в отношении ряда микробов. В 1896 г. Гозио (В. Gosio) выделил из плесени (Penicillimn) первый кристаллический А. - микофеновую к-ту - и показал, что это соединение задерживало развитие бактерий сибирской язвы. В 1924 г. Грациа и Дат (A. Gratia, S. Dath) описали новое антибиотическое вещество, образуемое Actinomyces albus, к-рое они назвали актин омицетином. В 1931 г. был выделен А. цитринин из культуры Penicillium citrinum.

Вехой в исследованиях А. являются работы Дюбо (R. J. Dubos, 1939), получившего из почвенной бактерии Bacillus brevis кристаллическое вещество тиротрицин, состоящее из двух антибиотиков-полипептидов - грамицидина и тироцидина.

Грамицидин был более активен в отношении грамположительных, а тироцидин - в отношении грамотрицательных бактерий. Тиротрицин обладает сильным бактерицидным действием в пробирке в отношении многих патогенных микробов, оказывая лечебное действие в опытах на мышах, зараженных пневмококком. Это первый А., действительно внедренный в мед. практику; он применяется довольно широко и в наст, время. Позднее, в 1942 г., Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражникова выделили из новой разновидности Bacillus brevis А., названный грамицидином С, обладающий нек-рыми преимуществами по сравнению с тиротрицином Дюбо.

Переворот в учении об А. произошел в результате открытия Флемингом (A. Fleming) пенициллина. Еще в 1929 г. Флеминг наблюдал, что вокруг колоний Penicillium notatum колонии стафилококка в чашке Петри лпзируются, а фильтраты бульонных культур этого гриба обладают антибактериальным действием в отношении грамположительных и нек-рых грамотрицательных микробов (гонококки, менингококки). Выделить чистый пенициллин из культуры Penicillium notatum Флемингу не удалось ввиду малой стабильности этого А. В 1940 г. Флори и Чейн (Н. W. Florey, Е. В. Chain) разработали метод извлечения пенициллина из культуральной жидкости Penicillium notatum, и вскоре была выявлена высокая терапевтическая активность этого препарата.

Ценные свойства пенициллина послужили толчком к развитию промышленности А. В СССР первый пенициллин был получен З. В. Ермольевой в 1942 г. После открытия пенициллина начались интенсивные поиски новых А., к-рые продолжаются и до сих пор.

Большинство ученых подразумевает под А. не только антибактериальные вещества, образуемые микроорганизмами, но и соединения, обладающие антибактериальной активностью, выделенные из животных тканей и высших растений (см. Фитонцидные препараты). Описано более 2000 А. и получено множество производных природных соединений, однако А., пригодных для медицинского применения, существует лишь несколько десятков. Остальные А. оказались слишком токсичными, малоактивными или лишенными химиотерапевтических свойств.

Существуют три основных принципа, на основе к-рых можно классифицировать А.: 1) по спектру действия, т. е. по характеру биол. объекта, в отношении к-рого данный А. активен; 2) по хим. структуре А.; 3) по молекулярному механизму действия А. на клетку.

Классификация антибиотиков по спектру действия. А. принято разделять на антибактериальные, противогрибковые и противоопухолевые. Для мед. практики такое подразделение является удобным, т. к. указывает на возможную сферу применения данного препарата. В действительности такое подразделение имеет много существенных недостатков потому, что даже близкие между собой А. могут сильно отличаться друг от друга по антибактериальному спектру действия. Примерами могут служить А. из группы пенициллинов: одни подавляют развитие лишь грамположительных микробов, другие - как грамположительных, так и грамотрицательных микробов.

Антибактериальные антибиотики угнетают развитие бактерий. Некоторые из них, напр. бензилпенициллин, макролиды, ристомицин (ристоцетин, спонтин), новобиоцин и другие, активны в основном лишь в отношении грамположительных микробов, другие, как, напр., полимиксин, подавляют развитие гл. обр. грамотрицательных бактерий, третьи, напр. тетрациклнны, левомицетин (хлорамфеникол, хлоромицетин), аминоглюкозиды (стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин и гентамицин), так наз. А. широкого спектра действия, задерживают рост как многих грамположительных, так и грамотрпцательных бактерий.

Противогрибковые антибиотики оказывают специфическое угнетающее действие на рост грибков. Широкое применение в мед. практике нашли А. нистатин и леворин, используемые для лечения кандидоза и других заболеваний, вызываемых дрожжеподобными грибами. Антибиотик амфотерицин Б применяется для лечения генерализованных и глубоких микозов. Эти три препарата относятся к группе полпеновых А. Из противогрибковых А. неполиеновой структуры весьма эффективным лечебным средством оказался гризеофульвпн.

Противоопухолевые антибиотики. Установлено, что некоторые А. угнетают развитие не только бактерий и грибков, но способны также задерживать размножение клеток злокачественных опухолей. Нек-рые из этих препаратов нашли применение в мед. практике.

Противоопухолевые А. включают в себя шесть групп хим. соединений, представители к-рых используются в клинике.

Первую группу составляют актиномицины, открытые еще в 1940 г. Из-за высокой токсичности они в течение длительного времени не привлекали к себе внимания. Лишь в 1952 г., в опытах на животных с перевиваемыми опухолями, было установлено, что актиномнцины подавляют развитие многих перевиваемых опухолей. В клинике актиномицины применяются в основном для лечения аденокарциномы почки или опухоли Вильмса у детей.

Вторая группа противоопухолевых А. - это антибиотики антрациклины. Важнейший представитель этой группы - рубомицин - является одним из основных лекарственных средств для лечения хорионэпителиомы матки и острых лейкозов. Рубомицин при этих тяжелых заболеваниях нередко приводит к клиническому выздоровлению.

Третья группа противоопухолевых А. состоит из производных ауреоловой кислоты. Относящийся к этой группе А. оливомицин применяется в основном для лечения опухолей яичка, включая семиномы, тератобластомы и эмбриональные раки в стадии генерализации с метастазами в легкие, органы брюшной полости и лимф. узлы. Другим важным показанием для применения оливомицина являются тонзиллярные, быстро метастазирующие опухоли носоглотки.

Четвертая группа противоопухолевых А. представлена в Советском Союзе антибиотиком брунеомицином. Основным показанием к применению брунеомицина в клинике является лимфогранулематоз.

Японские исследователи внедрили в мед. практику два противоопухолевых А. Первый из них полипептидный антибиотик блеомицин применяется для лечения эпителиальных опухолей. Второй антибиотик митомицин С является представителем новой специальной группы антибиотиков порфиринов.

До сих пор среди продуктов жизнедеятельности микроорганизмов не было обнаружено соединений, препятствующих репликации вирусов в живой клетке. Американские А. сто- талон и эленин, задерживающие развитие нек-рых вирусных инфекций у животных, оказались интерфероногенами (см. Интерферон).

Классификация антибиотиков по химической структуре является более рациональной. Она позволяет сопоставить структуру А. с механизмом антимикробного их действия, побочными эффектами и процессами выведения из организма. А. относятся к различным группам хим. соединений. К группе А. ациклического строения относятся антибиотики полнены, в т. ч. нистатин, амфотерицин Б, трихомицин, кандицидин и др. К другой группе относятся антибиотики тетрациклиновой структуры - см. Тетрациклины. К антибиотикам ароматического строения принадлежит гигромицин, применяемый в ветеринарии в качестве протнвогельминтного средства. К группе кислородсодержащих гетероциклических антибиотиков принадлежит противогрибковый А. грпзеофульвин, широко используемый в дерматологии, а также антибактериальный А. новобиоцин, активный в отношении грамположительных кокков. В отдельную группу выделены антибиотики макролиды, имеющие в своей молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками (см. Макролиды). К этой группе относится ряд важных в мед. отношении А.: эритромицин, олеандомицин и др. Близок к макролидам и антибактериальный А. линкомицин. К антибиотикам антрациклинам относится противоопухолевый А. рубомицин. В группу аминогликозидных антибиотиков, построенных из остатков аминоциклитов и углеводов, входят стрептомицин и его производные (см. Стрептомицина), неомицин, канамицин, мономнцин и гентамицин. В отдельную группу отнесены пенициллины, наиболее широко применяемые в мед. практике (см. Пенициллины). К антибиотикам полипептидам или белкам относятся грамицидины, тиротрицины, бацитрацин, полимиксины, лпзоцимы, виомицин (флоримицин), колицины и др. К полипептидам, содержащим железо, относится А. альбомицин. Довольно однородную группу составляют антибиотики актиномицины, обладающие противоопухолевой активностью (см. Актиномицина). Наконец, к последней группе отнесены многочисленные антибиотики стрептотрицины, к-рые ввиду высокой токсичности не нашли применения в мед. практике. Делаются попытки использовать нек-рые А. из этой группы в сельском хозяйстве.

Классификация антибиотиков по молекулярному механизму действия. Наиболее важные для мед. практики А. можно подразделить на несколько групп: 1) поражающие синтез бактериальной клеточной оболочки (пенициллины, ристомицин, ванкомнцин, новобиоцин, D-циклосерин и др.); 2) нарушающие синтез белков в бактериальной клетке (А. тетрациклиновой структуры, макролиды, левомицетин и др.); 3) подавляющие синтез белков в бактериальной клетке и одновременно нарушающие считывание генетического кода в процессе трансляции (аминогликозиды); 4) угнетающие синтез нуклеиновых кислот в клетках (рифамицины, противоопухолевые А.); 5) нарушающие целостность цитоплазматической мембраны в клетках грибков (противогрибковые А. полнены).

После выяснения хим. структуры большинства А. были предприняты попытки осуществить хим. синтез А. Успешным оказался синтез левоми- цетнна, и в наст, время его готовят исключительно хим. путем. Хотя синтез нек-рых других А. оказался возможным (пенициллин, грамицидин и др.), но практически получение их с помощью микроорганизмов- продуцентов является более простым и экономически более выгодным, чем получение их путем хим. синтеза.

Вначале А. применялись в том виде, в каком они были синтезированы микроорганизмами. Однако по мере развития химии А. были разработаны методы улучшения свойств природных А. путем частичного изменения их хим. структуры. Таким путем были получены так наз. полусинтетические А., в к-рых сохраняется основное ядро исходной молекулы нативного А., но нек-рые радикалы молекулы заменены на другие или удалены. Особенно большие успехи были достигнуты в получении полусинтетических пенициллинов (см. Пенициллина, полусинтетические). Показано, что ядром молекулы пенициллина является 6-аминопенициллановая к-та (6-АПК), обладающая слабой антибактериальной активностью. При присоединении к молекуле 6-АПК бензильной группы получают бензил пенициллин, к-рый в наст, время вырабатывается на заводах мед. промышленности и широко применяется в мед. практике под названием пенициллин. Бензилпенициллин обладает значительно более высокой антибактериальной активностью, чем 6-АПК. Однако бензилпенициллин наряду с очень мощной химиотерапевтической активностью и малой токсичностью обладает также нек-рыми недостатками: он активен в основном лишь в отношении грамположительных микробов, легко разрушается под воздействием фермента пенициллиназы, образуемой нек-рыми микроорганизмами, к-рые благодаря этому устойчивы к его действию. Особенно часто среди патогенных бактерий продуцентами пенициллиназы являются стафилококки. Большинство стафилококков, устойчивых к пенициллину, выделенных в клинике, образует пенициллиназу. Кроме того, бензил- пенициллин быстро теряет свою активность в кислой и щелочной средах и благодаря этому разрушается в жел.-киш. тракте. От молекулы бензилпенициллина можно отделить бензильный остаток и заменить его остатком молекулы другого органического соединения.

Таким образом были получены сотни различных полусинтетических пенициллинов (производных 6-АПК). Большинство из них представляет меньший интерес, чем исходный бензилпенициллин. Но нек-рые из полученных полусинтетических пенициллинов оказались устойчивыми к действию пенициллиназы, напр. метициллин, к-рый эффективен и при лечении инфекций, вызванных устойчивыми к бензилпенициллину стафилококками. Другие полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, оказались стойкими при кислой реакции среды (оксациллин). Препараты этого типа могут назначаться внутрь. Существуют полусинтетические пенициллины со значительно более широким спектром антибактериального действия, чем исходный бензилпенициллин, к-рые задерживают рост многих грамотрицательных микробов (ампициллин).

Среди тетрациклиновых А. были получены производные, выделяющиеся из организма значительно медленнее, и поэтому их лечебные дозировки в 5-10 раз меньше, чем дозировки исходных природных тетрациклинов. Из А. рифомицина SV было получено производное рифампицин - эффективный противотуберкулезный препарат, который к тому же значительно более активен в отношении грамотрицательных бактерий, чем исходный рифомицин SV. Были получены новые полусинтетические производные линкомицина, левомицетина и т. д.

По характеру действия А. на бактерии их можно разделить на две группы: А. бактериостатического действия и А. бактерицидного действия. Бактериостатические А. в концентрациях, к-рые можно создать в организме, задерживают рост микробов, но не убивают их, тогда как воздействие бактерицидных А. в аналогичных концентрациях приводит к гибели клетки. Однако в более высоких концентрациях бактериостатические А. могут оказывать также и бактерицидное действие. К бактериостатическим А. относятся макролиды, тетрациклнны, левомицетин и др., а к бактерицидным - пенициллины, цефалоспорины, ристоцетин, аминогликозиды и др.

За последние годы большие успехи были достигнуты в изучении механизма действия А. на молекулярном уровне. Пенициллин, ристомицин (ристоцетин), ванкомицин, новобиоцин, D-циклосерин нарушают синтез клеточной стенки бактерий, т. е. эти А. действуют лишь на развивающиеся бактерии и практически неактивны в отношении покоящихся микробов. Конечным результатом действия этих А. является угнетение синтеза муренна, к-рый наряду с тейхоевыми кислотами является одним из основных полимерных компонентов клеточной стенки бактериальной клетки. Под воздействием этих А. вновь образующиеся клетки, лишенные клеточной стенки, разрушаются. Если осмотическое давление окружающей жидкости повысить, напр., внесением в среду сахарозы, то лишенные клеточных стенок бактерии не лизируются, а превращаются в сферопласты или протопласты (см. Протопласты бактериальные), к-рые в соответствующих условиях способны размножаться подобно L-формам бактерий (см.). После удаления А. микробная клетка, если она не погибла, вновь становится способной образовывать клеточную стенку и превращается в нормальную бактериальную клетку. Между этими А. не существует перекрестной устойчивости, потому что точки приложения их в процессе биосинтеза муреина различны. Т. к. все вышеперечисленные А. поражают лишь делящиеся клетки, то бактериостатические А. (тетрациклнны, левомицетин), останавливающие деление клеток, снижают активность бактерицидных А., а потому совместное их применение не оправдано.

Механизм действия других антибактериальных А.- левомицетина, макролидов, тетрациклинов - заключается в нарушении синтеза белка бактериальной клетки на уровне рибосом. Как и А., подавляющие образование муреина, А., угнетающие синтез белка, действуют на различных этапах этого процесса и поэтому не имеют перекрестной устойчивости между собой.

Механизм действия А. аминогликозидов, напр. стрептомицинов, заключается в первую очередь в подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет воздействия на 30 S-рибосомальную субъединицу (см. Рибосомы), а также нарушения считывания генетического кода в процессе трансляции (см.).

Противогрибковые А. полнены нарушают целостность цитоплазматической мембраны у грибковой клетки, в результате чего эта мембрана теряет свойства барьера между содержимым клетки и внешней средой, обеспечивающего избирательную проницаемость. В отличие от пенициллина, пол иены активны и в отношении покоящихся клеток грибков. Противогрибковое действие полиеновых А. обусловливается связыванием их со стеринами, содержащимися в цитоплазматической мембране клеток грибков. Устойчивость бактерий к пол неновым А. объясняется отсутствием в их цитоплазматической мембране стеринов, связывающихся с полиенами.

Противоопухолевые А., в отличие от антибактериальных, нарушают синтез нуклеиновых кислот в бактериальных и животных клетках. А. актиномицины и производные ауреоловой к-ты подавляют синтез ДНК-зависимой РНК, связываясь с ДНК, служащей матрицей для синтеза РНК. А. митамицин C оказывает алкилирующее действие на ДНК, образуя прочные ковалентные поперечные связи между двумя комплементарными спиралями ДНК, нарушая при этом ее репликацию (см.). А. брунеомицин приводит к резкому угнетению синтеза ДНК и ее разрушению. Подавляющее действие на синтез ДНК оказывает и рубомицин. Все эти реакции являются, вероятно, первичными и основными в действии А. на клетку, т. к. они наблюдаются уже при очень слабых концентрациях препаратов. А. в больших концентрациях нарушают многие другие биохимические процессы, протекающие в клетке, но, по-видимому, это влияние А. имеет второстепенное значение в механизме их действия.

Продуцент выращивают в 10-50-тонных ферментерах в условиях, оптимальных для образования А. Для лучшей аэрации среда постоянно перемешивается и через нее пропускают стерильный воздух, т. к. плесени и лучистые грибки, основные продуценты антибиотических веществ, являются аэробами (см.). Успешное производство А. основано на глубоком изучении физиологии продуцентов: определение оптимальных источников азота и углерода для образования А. является необходимым. Одним из важнейших условий успешного производства А. является продуктивность штамма продуцента. Штаммы продуцентов, выделенные из окружающей среды, обычно из почвы, как правило, малопродуктивны. Путем их селекции удается получить штаммы продуцентов в десятки и сотни раз более продуктивные, чем исходный "дикий" штамм. Продолжительность выращивания продуцента колеблется от 48 час. до нескольких дней. Большинство А., представляющих интерес для медицины, накапливается в культуральной жидкости. По окончании выращивания продуцента культуральную жидкость отделяют от мицелия фильтрованием и А., содержащийся в жидкости, выделяют различными методами в зависимости от его природы.

Существуют два основных метода выделения А. Первый метод заключается в экстракции А. из культуральной жидкости органическими растворителями, второй - основан на способности А. адсорбироваться на ионообменных смолах. Для очистки препарата используют, в зависимости от природы А., различные физ.-хим. методы.

Очищенные препараты А. для парентерального применения обычно выпускают в виде стерильно расфасованного во флаконы сухого порошка, хорошо растворимого в воде, изотоническом растворе хлорида натрия или растворах новокаина. За последние годы стойкие А. выпускаются в виде готовых к употреблению стерильных растворов во флаконах. Для приема внутрь А. выпускают в виде таблеток или в желатиновых капсулах. Многие А. (тетрациклины, неомицин, эритромицин, грамицидин C, гелиомицин и др.) используются для приготовления мазей. Для детской практики существуют специальные лекарственные формы: суспензия тетрациклина, стеарат левомицетина, лишенные горького вкуса, и т. д.

Проверка на биологическую активность большинства А. проводится микробиологическими методами (см. Антагонизм микробов). Для многих А. в качестве тест-микробов используются почвенные бациллы (Bacillus subtilis, Bacillus mycoides) и др. Активность пенициллина определяют в отношении золотистого стафилококка (штамм 209).

Для определения активности нек-рых А. применяются и хим. методы. Для пенициллина используется йодометрический метод, для определения активности гризеофульвина - спектрофотометрический метод.

За международную единицу активности (ЕД) большинства антибиотиков принимают специфическую активность, содержащуюся в 1 мкг чистого препарата А. Для пенициллина международная единица (ЕД) активности равняется 0,6 мкг. Это количество соответствует минимальному количеству пенициллина, задерживающему рост стандартного штамма стафилококка в 50 мл питательной среды. За единицу активности А., к-рые еще окончательно не очищены, принимают минимальное количество наиболее чистого препарата, задерживающего рост тест-микроба в 1 мл питательной среды. Концентрация сухих препаратов А. выражается в количестве единиц активного вещества в 1 мг препарата.

А. очень широко применяются в мед. практике для лечения различных бактериальных, грибковых инфекций и нек-рых опухолей. Рациональное применение А. основывается на точном знании их фармакологических и химиотерапевтических свойств.

Успехи антимикробной антибиотикотерапии в первую очередь зависят от чувствительности возбудителя заболевания к используемому препарату, формы патологического процесса, фазы заболевания и состояния защитных механизмов организма. При назначении антимикробных А. необходимо, учитывая чувствительность возбудителя к А., назначать по возможности наиболее активный из них. При хрон. заболеваниях целесообразно определять чувствительность возбудителя к А. in vitro через каждые 10-15 дней лечения. В случае тяжелых заболеваний, когда лечение необходимо начать возможно быстрее, обычно назначают А. широкого спектра действия. Окончательное лечение назначают после определения чувствительности возбудителя к А.

Дозы А. необходимо назначать с таким расчетом, чтобы достичь антибактериальной концентрации в очагах поражения. Большинство А. быстро выделяется, и поэтому для поддержания эффективной концентрации препарата в организме А. обычно вводят больному несколько раз в сутки, в зависимости от скорости их выделения.

Показания и дозировки А. - см. в статьях по названию отдельных препаратов.

Успеху лечения вредит появление устойчивых форм микробов. Для предупреждения возникновения устойчивых форм возбудителей рекомендуется одновременное применение двух или большего числа антибактериальных препаратов с различными механизмами действия, т. к. устойчивость у возбудителя развивается значительно медленнее к двум А. с различными механизмами действия, чем к одному препарату. Хорошо зарекомендовали себя в клинике следующие сочетания А.: тетрациклин с А. макролидами - олеандомицином (олететрин) или эритромицином, пенициллин со стрептомицином (при лечении острых инфекций, но не туберкулеза). С успехом сочетают А. с синтетическими химиотерапевтическими препаратами, напр. для лечения туберкулеза стрептомицин обычно назначают одновременно с изониазидом (гидразидом изоникотиновой к-ты) и парааминосалициловой к-той (ПАСК). При острых заболеваниях часто назначают А. и сульфаниламидные препараты. Не рекомендуется назначать одновременно А., действующие на делящиеся клетки (пенициллин) и бактериостатические А. (тетрациклины), т. к. под влиянием последних приостанавливается деление клеток и пенициллин теряет свою активность.

Противоопухолевые А. назначаются в клиниках лишь по строго установленным показаниям для каждого препарата.

А. не являются безразличными для организма веществами и, обладая высокой терапевтической активностью, способны вызывать ряд более или менее тяжелых побочных реакций. Выздоравливающие, получавшие во время заболевания А., имеют менее напряженный иммунитет, чем выздоравливающие, не получавшие А. Рецидивы заболевания отмечаются чаще у выздоравливающих от брюшного тифа, получавших в острый период заболевания левомицетин, чем у выздоравливающих, не получавших этого А. Поэтому иногда антибиотикотерапию сочетают с вакцинотерапией, особенно при брюшном тифе. Противоопухолевые А. сами по себе сильно угнетают иммуногенез.

Нередко А. вызывают различные осложнения аллергической природы, ограниченные и генерализованные поражения кожи (см. Токсидермии), отек Квинке, вазомоторные риниты и артралгии. Обычно первым предшественником аллергических реакций является эозинофилия. Немедленно после введения А. может наблюдаться анафилактический шок (см.), особенно после введения пенициллина и значительно реже после введения стрептомицина. Поэтому при применении пенициллина, особенно у больных, получавших его ранее, следует ставить кожные пробы на чувствительность к пенициллину. Хотя кожные пробы и не всегда позволяют выявить повышенную чувствительность к пенициллину, тем не менее они позволяют избежать у части больных тяжелых аллергических реакций.

Одним из наиболее часто наблюдаемых осложнений при применении А. являются суперинфекции или вторичные инфекции. Применение А. приводит к исчезновению из организма чувствительных к ним сапрофитных микроорганизмов. Вместо них в организме начинают размножаться устойчивые к А. условно патогенные бактерии и грибки: кишечная палочка, протей, стафилококки, дрожжеподобные грибки и т. д., к-рые в определенных условиях могут вызывать развитие более или менее тяжелой вторичной инфекции. Устойчивые стафилококки, развивающиеся после приема тетрациклинов, иногда вызывают тяжелые энтероколиты, дрожжеподобные грибки приводят чаще к развитию локальных поражений (на слизистых оболочках), реже - генерализованных заболеваний (см. Кандидоз).

Уничтожение под влиянием А. нормальной кишечной микрофлоры приводит иногда к авитаминозам, т. к. кишечные бактерии являются продуцентами витаминов группы В и отчасти группы К. Поэтому при длительном применении А. рекомендуется одновременно с А. назначать поливитамины и в особенности витамины группы В.

А. могут оказывать и непосредственное токсическое действие на организм; напр., аминогликозиды избирательно поражают VIII пару черепных нервов и вызывают вестибулярные расстройства или необратимую глухоту; некоторые из них чаще вызывают вестибулярные расстройства (стрептомицин, гентамицин), тогда как другие (неомицин, мономицин, канамицин, дегидрострептомицин) при неправильном назначении приводят к необратимой глухоте. Особую опасность в этом отношении представляет неомицин, к-рый поэтому не следует применять парентерально. Нельзя также назначать одновременно два А. аминогликозида или применять один аминогликозид немедленно после прекращения введения другого представителя этой группы. А. макролиды и тетрациклнны в больших дозах могут вызывать поражение печени, а левомицетин, хотя и очень редко, поражает кроветворение и приводит к необратимой аплазии костного мозга. Противоопухолевые А. вызывают много побочных реакций, наиболее тяжелые из них связаны с нарушениями со стороны жел.-киш. тракта и угнетением кроветворения.

Учитывая возможность тяжелых побочных реакций, вызываемых А., их применение должно всегда проводиться под тщательным наблюдением врачей.

Необходимо бороться с самолечением больных, к-рое часто приносит больше вреда, чем пользы.

См. также статьи по названиям отдельных препаратов (напр., Грамицидин, Левомицетин, Мономицин и др.).

Устойчивость бактерий к антибиотикам. Широкое внедрение А. в практическую медицину и ветеринарию привело к распространению бактерий, устойчивых к действию А. Такие бактерии можно разделить на две группы: 1) устойчивые к одному А. и 2) устойчивые одновременно к нескольким А. (множественная резистентность). Бактерии первой группы могут быть устойчивыми и к нескольким А., если последние характеризуются близким хим. строением и однозначным механизмом действия на бактериальную клетку (перекрестная устойчивость). Напр., бактерии, устойчивые к действию рифамицина, одновременно устойчивы к стрептова рицину за счет единого для этих препаратов механизма действия, связанного с нарушением функции РНК-полимеразы. Резистентность к стрептомицину сочетается с устойчивостью к дигидрострептомицину и, частично, к неомицину, т. е. объектом действия для всех этих А. являются белки в 30 S-субъединице рибосомы.

Генетический контроль уровня чувствительности к А. определяется генами, локализованными в бактериальных хромосомах или в трансмиссибельных плазмидах (см.). Последние обеспечивают множественную резистентность клетки к нескольким А. (см. R-фактор).

Бактерия, резистентная к данному А., представляет собой мутант по соответствующему хромосомному гену, к-рый контролирует структуру компонентов клетки, являющихся объектом действия А. Мутации по хромосомным генам, приводящие к антибиотикорезистентности, возникают с низкой частотой, колеблясь от 10^-6 до 10^-12. Поэтому возникновение одновременно хромосомных мутаций к двум или более А. практически невозможно. Бактерии, несущие хромосомные мутации к двум или более А., возникают в результате независимой мутации в штамме, первично резистентном к одному из А.

Молекулярный механизм, лежащий в основе резистентности мутантной бактерии, для разных А. различен и определяется повреждением структур клетки, взаимодействующих с данным А. Исследования Горини, Катайи, Трауба и Номуры (L. Gorini, Е. Kataja, 1964; P. Traub, М. Nomura, 1968) показали, что стрептомицин инактивирует 30 S- субъединицу рибосомы за счет взаимодействия с 10-м белком, входящим в ее структуру, в результате чего нарушается трансляция генетической информации и искажается синтез полипептидной цепи. Мутация по гену str A приводит к изменению структуры 10-го белка, в результате чего последний теряет способность взаимодействовать с А. Из работ Хайля и Циллига (A. Heil, W. Zil- lig, 1970) известен другой пример антибиотикорезистентности, к-рый также связан с мутационным изменением клеточного субстрата, являющегося объектом действия А. Бактерии, резистентные к рифамицину - А., инактивирующему РНК-поликеразу, содержат фермент, нечувствительный к этому А. за счет измененной субъединицы фермента, в результате чего не образуется комплекс молекулы РНК-полимеразы с рифамицином. Другим механизмом, обеспечивающим резистентность бактерий к А., является нарушение процесса проникновения его в клетку и накопления в ней. Грамнегативные бактерии резистентны к действию актиномицина из-за его неспособности проникать через клеточную стенку. Обработка этих бактерий этилендиаминтетрауксусной к-той (ЭДТА) повышает их чувствительность к А. Получены бактериальные мутанты, устойчивые к ЭДТА и одновременно ставшие резистентными к актиномицину. Исследования Рива и Бишопа (С. Reewe, Е. Bishop, 1965) показали, что резистентность бактерий к хлорамфениколу (левомицетину), возникшая в результате мутаций в хромосоме, также связана с нарушением проницаемости бактериальной мембраны для данного А.

Широко распространенным в мире бактерий является ферментативный механизм резистентности к А. Он заключается в превращении активного А. в неактивную форму в результате действия на него модифицирующих ферментов клетки. Этот тип резистентности контролируется гл. обр. R-плазмидами, несущими различные комбинации генов резистентности к следующим А.: ампициллину, хлорамфениколу, ка- намицину, стрептомицину, спектиномицину, гентамицину и тетрациклину. Вероятно, резистентность бактерий, контролируемая плазмидами, не ограничена перечисленными А., список к-рых постоянно увеличивается по мере открытия новых R-факторов и создания новых препаратов А. Резистентность, определяемая R-плазмидамн. распространена среди бактерий, относящихся к разным родам и семействам: Shigella, Escherichia, Salmonella, Proteus, Pseudomonas, Staphylococcus. Молекулярные механизмы, обеспечивающие устойчивость бактерий, несущих R-фактор (R⁺-клетки), к разным А., различны. Устойчивость к пенициллину связана с синтезом пенициллиназы (β-лактамазы), контролируемым одним из генов R-фактора. Этот фермент гидролизует β-лактамное кольцо пенициллина. Саваи (Т. Sawai, 1970) и соавторы установили, что существует три типа пенициллиназ, отличающихся друг от друга по физ.-хим., ферментативным и иммунологическим свойствам. Наряду с плазмидоспецифичными пенициллиназами у бактерий обнаружены пенициллиназы, синтез к-рых контролируется хромосомными генами. Они способны инактивировать все известные дериваты пенициллина и цефалоспорина.

Резистентность R⁺-бактерий к хлорамфениколу определяется действием фермента хлорамфениколацетилтрансферазы, кодируемой геном R-фактора. В результате хлорамфеникол превращается в неактивный 0-ацетилдериват. Резистентность к А. аминоглюкозидной группы в R⁺-бактериях определяется присутствием в клетке пяти ферментов, модифицирующих А. в неактивную форму: стрептомицинфосфо трансферазы, стрептомицинаденилатсинтетазы, канамицинацетилтрансферазы, канамицинфосфотранеферазы, гентамицинаденилатсинтетазы, причем последний фермент инактивирует также канамицин и тобрамицин.

Инактивация стрептомицина осуществляется в R⁺-клетке первыми двумя из упомянутых ферментов и заключается в присоединении к 3-OH-группе А. фосфата или АМФ, донором к-рых является АТФ. Существует прямая корреляция между резистентностью R⁺-штаммов к канамицину и неомицину и присутствием в них третьего и четвертого из вышеперечисленных ферментов. Ацетилирующий фермент обладает нек-рой специфичностью в отношении типа неомицина, напр. ацетилирование неомицина B не сопровождается полной его инактивацией.

Таким образом, инактивация А. в R⁺-штаммах, характеризующихся множественной резистентностью, осуществляется тремя типами реакцийфосфорилированием, ацетилированием и аденилированием. Изучение биохимических механизмов устойчивости бактерий к А. показало, что резистентность к отдельному А. не всегда контролируется индивидуальным геном R-фактора. Иными словами, бактерия может обладать резистентностью к большему числу А., чем число генов, контролирующих эти признаки. Это связано с тем, что индивидуальный фермент, синтез к-рого детерминируется одним геном, способен инактивировать разные А. Нек-рые из ферментов, инактивирующих А., синтезируемые под контролем R-фактора, локализованы в клетке в периплазматическом пространстве. К таким ферментам относится R-пенициллиназа, стрептомицинаденилатсинтетаза и стрептомицинфосфотрансфераза. Хлорамфениколацетилтрансфераза не обнаружена в периплазматическом пространстве.

Расшифровка биохимических и генетических механизмов, обеспечивающих резистентность бактерий к А., обосновывает рациональность клинического их использования, способы преодоления резистентности бактерий и направленность поиска новых лечебных препаратов. Преодоление множественной антибиотикорезистентности бактерий теоретически может быть достигнуто путем использования препаратов, избирательно блокирующих репликацию R-фактора (препараты акридинового ряда) или путем инактивации ферментов, модифицирующих А. Одним из возможных подходов для борьбы с антибиотикорезистентностью, связанной с действием R-ферментов, является комбинированное применение препаратов, одни из к-рых защищают другие от инактивации. Напр., гентамицин способен в низких концентрациях угнетать инактивацию других аминогликозидов. Из работ Умедзавы (H. Umezawa) известно, что ряд простых сахаров, напр. 3-амино-3-дезокси-d-глюкозамин, подавляет фосфорилирование канамицина ферментом, выделенным из Pseudomonas.

Основное назначение приводимых ниже таблиц - содействовать более рациональному лечебному использованию антибиотиков. Материалы таблиц носят ориентировочный характер, и поэтому в конкретных клинических обстоятельствах допустимы известные отклонения от табличных рекомендаций. В таблицы включены те виды возбудителей инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов, чувствительность к-рых к большинству антибиотиков изучена в достаточной мере. При отсутствии соответствующих данных в таблице 3 сделаны прочерки. В перечень антибиотиков включены в основном препараты, выпускаемые или широко применяющиеся в СССР (данные на 1975 г.).

Таблица 1 характеризует чувствительность in vitro отдельных видов возбудителей инфекционных заболеваний к различным антибиотикам. На основании материалов таблицы можно выделить ряд антибиотиков, применение каждого из к-рых против данного вида возбудителя представляется теоретически оправданным.

Таблица 2 содержит рекомендации об очередности использования антибиотиков в лечении бактериальных гнойно-воспалительных процессов. В отсутствие клинических и бактериологических данных о чувствительности (резистентности) возбудителя к антибиотикам может быть рекомендован антибиотик первой очереди. При слабом эффекте или его отсутствии может быть применен один из резервных препаратов.

Таблица 3 позволяет установить (ориентировочно) оптимальную дозу концентрации препарата, подавляющую рост данного возбудителя инфекционного заболевания.

В таблице 4 представлены разовые дозы и способы введения антибиотиков, обеспечивающие эффективный уровень их концентрации в крови.

Таким образом, произведя выбор антибиотика (с использованием данных из таблиц 1 и 2) и наметив - с помощью таблиц 3 и 4, а также с учетом конкретных клинических данных - оптимальную для больного величину разовой дозы антибиотика, проверяют по таблице 5, не превышает ли эта величина пределы, допустимые для данного антибиотика. Приведенные в той же таблице ориентировочная кратность ежесуточного введения препарата и продолжительность его применения помогают избрать эффективный курс лечения.

Более детальные сведения об особенностях применения различных антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных отдельными возбудителями, приводятся в соответствующих статьях.

Условные обозначения: +++ высокочувствительны; ++ чувствительны; + малочувствительны; ± чувствительны непостоянно; - устойчивы.

Примечание. Второй интервал минимальных подавляющих концентраций антибиотиков приводится для устойчивых штаммов возбудителей заболеваний; - означает отсутствие данных.

Условные обозначения: + данная концентрация антибиотика в крови обеспечивается.

Библиогр.: Антибиотики, М., с 1956; Антибиотики, сборники переводов, м., 1948-1959; Антибиотики, под ред. П. Н. Кашкина и Н. П. Блинова, Л., 1970, библиогр.; Ваксман З. А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, пер. с англ., М., 1947; Гамалея Н. Ф. Собрание сочинений, т. 2, с. 336, М., 1951, библиогр.; Гаузе Г. Ф. Лекции по антибиотикам, М., 1958, библиогр. ; Гров Д. С. и Рендалл В. А. Руководство по лабораторным методам исследования антибиотиков, пер. с англ., М., 1958, библиогр.; Ермольева З. В. Антибиотики, Интерферон, Бактериальные полисахариды, М., 1968, библиогр.; Клиническое применение антибиотиков, под ред. В. Х. Василенко и др., М., 1966; Кожыбски Т., Ковшык-Гиндифер З. и Курылович В. Антибиотики, происхождение, природа и свойства, пер. с польск., т. 1-2, Варшава, 1969; Красильников Н. А. Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М.,1958, библиогр.; Краткое руководство по антибиотикотерапии, под ред. И. Г. Руфанова, М., 1964, библиогр.; Механизм действия антибиотиков, пер. с англ., под ред. Г. Ф. Гаузе, М., 1969, библиогр.; Навашин С. М. и Фомина И. П. Справочник по антибиотикам, М., 1974, библиогр.; Планельес Х. и Харитонова А. Побочные явления при антибиотикотерапии бактериальных инфекций, М., 1965, библиогр.; Противоопухолевые антибиотики, под ред. М. М. Маевского, М., 1962, библиогр.; Сазыкин Ю. О. Антибиотики как ингибиторы биохимических процессов, М., 1968, библиогр.; Токин Б. П. Фитонциды, Очерки об антисептиках растительного происхождения, М., 1948; Шемякин М. М. и др. Химия антибиотиков, т. 1-2, М., 1961, библиогр.; Шорин В. А. Осложнения, вызываемые антибиотиками, M., 1958; Welch H. Principles and practice of antibiotic therapy, N. Y., 1954.

Устойчивость бактерий к A. - Кудлай Д. Г., Чубуков В. Ф. и Оганесян М. Г. Генетика лекарственной устойчивости бактерий, М., 1972; Davies J. E. a. Rownd R. Transmissible multiple drug resistance in enterobacteriaceae, Science, v. 176, p. 758, 1972; Goldberg I. H. a. Friedman P. A. Antibiotics and nucleic acids, Ann. Rev. Biochem., v. 40, p. 775, 1971; Gorini L. a. Kataja E. Phenotypic repair by streptomycin of defective genotypes in E. coli, Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 51, p. 487, 1964; Heil A. a. Zillig W. Reconstitution of bacterial DNA - dependent RNA - polymerase from isolated subunits as a tool for the elucidation of the role of the subunits in transcription, FEBS letters, v. 11, p. 165, 1970; Traub P. a. Nomura M. Structure and function of E. coli ribosomes, Proc. nat. Acad. Sci. (Wash.), v. 59, p. 777, 1968.

В. А. Шорин; Д. М. Гольдфарб (Устойчивость бактерий). Составители таблиц А. М. Маршак, И. В. Мартынов.

Источники:

1. Большая медицинская энциклопедия. Том 2/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1975.- 608 с. с илл., 8 л. вкл.