АДРЕНО-ГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Расстановка ударений: АДРЕ`НО-ГЕНИТА`ЛЬНЫЙ СИНДРО`М

АДРЕНО-ГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ (лат. adrenalis — надпочечный и genitalis — половой, детородный; син. синдром Кука — Апера — Галле) — заболевание, обусловленное гиперфункцией коры надпочечников с чрезмерной секрецией андрогенов. Впервые синдром был описан Куком (Cook) в 1756 г. В дальнейшем он описывался различными авторами, причем чаще на секции обнаруживали опухоли коркового вещества надпочечников. В 1886 г. Филлипс (J. Phillips) описал этот синдром у девочки с гиперплазией коркового вещества надпочечников в возрасте 19 дней. Патогенез и характер гормональных нарушений при врожденной гиперплазии коркового вещества надпочечников был изучен в 50-х годах 20 в. Уилкинсом (L. J. Wilkins) и Бонджованни (A. Bongiovanni). В 1950 г. Уилкинс предложил патогенетическое лечение А.-г. с., связанного с врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников. У детей частота А.-г. с., связанного с врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников, по Прадеру (A. Prader), составляет 1:5000, по Уилльямсу (R. Н. Williams) — 1:50000.

Этиология может быть различной. Заболевание возникает в результате опухоли коркового вещества надпочечников или ее врожденной гиперплазии; в последнем случае оно является наследственным.

Опухоли коркового вещества надпочечников развиваются в любом возрасте. Гиперплазия его — наследственное заболевание, и симптомы его могут появиться сразу после рождения или позднее. Заболевание часто развивается у нескольких детей в семье. Наследование связано с аутосомным рецессивным геном.

Система генетических нарушений биосинтеза стероидных гормонов

Патологическая анатомия определяется наличием опухоли коркового вещества надпочечника (см. Андростерома) или его гиперплазии. В последнем случае вес надпочечников может достигать 80—90 г. Отмечается гиперплазия сетчатой зоны коркового вещества надпочечников, иногда гиперплазия всех его трех зон. Иногда в корковом веществе надпочечника обнаруживаются аденомы, состоящие из клеток сетчатой зоны. В яичниках наблюдается атрофия с полным отсутствием первичных и атретических фолликулов, кисты с утолщением белочной оболочки. В яичках - атрофия, торможение сперматогенеза с отсутствием интерстициальных клеток.

Патогенез адрено-генитального синдрома при врожденной гиперплазии коркового вещества надпочечников связан с генетическими нарушениями биосинтеза стероидных гормонов в результате недостаточности отдельных ферментов (см. схему). Различают следующие основные формы нарушений.

Блокада Δ-5-прегненолона (недостаточность 20, 22 десмолаз и гидроксилаз). При этой форме нарушается образование кортизола на самых ранних этапах его биосинтеза. Развивается выраженная недостаточность кортикоидов, что находит клиническое проявление в тяжелых, иногда несовместимых с жизнью формах А.-г. с.

Отсутствие 3-β-ol-дегидрогеназы и изомеразы, в результате чего нарушается превращение Δ-5-прегненолона в прогестерон.

Блокада С-21-гидроксилирования. Этот тип поражения наиболее характерен для А.-г. с., он связан с недостаточностью 21-гидроксилазы, необходимой для превращения 17-α-гидроксипрогестерона в кортизол через 11-дезоксикортизол. Хотя при этой форме образуется достаточное количество альдостерона, у ¹/₃ больных определяется, кроме вирилизации, синдром потери соли, а образование кортизола и альдостерона очень низкое.

Блокада С-11-гидроксилирования — сравнительно редкая форма нарушения, характеризуется недостаточностью 11-гидроксилазы, нарушает синтез кортизола. Образование 11-дезоксикортикостерона при этом повышено. Последний обладает выраженной минералокортикоидной активностью, в связи с чем клинически этот тип А.-г. с. проявляется гипертензией. Вирилизация может быть выражена несколько меньше, чем при блокаде С-21.

Описываются также формы А.-г. с., характеризующиеся избыточной продукцией этиохоланолона, вызывающего у детей повторяющиеся лихорадочные состояния, к-рые успешно купируются лечением глюкокортикоидами, подавляющими избыточную секрецию этиохоланолона.

Недостаточность образования кортрхзола приводит к избыточному выделению АКТГ, в результате чего синтез андрогенов усиливается, отмечается избыточное образование производных прогестерона, в особенности прегнантриола, значительно увеличивается выделение с мочой 17-кетостероидов.

Большое число исследователей считает возможным определить А.-г. с. как дисфункцию коры надпочечников, при к-рой происходит усиление образования одних кортикостероидных гормонов и уменьшение образования других. Избыток андрогенов может тормозить половое развитие по изосексуальному (интерсексуальному) типу у женщин. Возможно также антагонистическое действие андрогенов по отношению к эстрогенам на тканевом уровне.

Клиническая картина. Различают следующие наиболее распространенные формы заболевания.

1. Вирильная форма — наиболее частая, определяющаяся действием андрогенов, без грубых нарушений глюко- и мипералокортикоидной функции.

2. Сольтеряющая форма (синдром потери соли) — см. ниже Адрено-генитальный синдром у новорожденных.

3. Гипертензионная форма, характеризующаяся стойкой гипертонией, вирилизацией.

4. Вирильная форма с периодическими лихорадками, вызванными поступлением в кровь значительных количеств этиохоланолона. Отмечаются головные боли, ознобы, боли в животе, поты, иногда прострация, тошнота, рвота, мешшгеальные симптомы. В крови обнаруживаются лейкоцитоз и значительные количества этиохоланолона.

При всех формах А.-г. с. с вирилизацией заболевание у женщин характеризуется возникновением мужских вторичных половых признаков: низкого голоса, чрезмерного развития мускулатуры тела, оволосения на лобке по мужскому типу, гипертрихоза, появлением усов, бороды (см. Гирсутизм). Отмечается гипертрофия клитора и прекращаются менструации (см. Вирилизация).

Если заболевание развивается во внутриутробном периоде, то у девочек при рождении могут быть неправильно сформированы наружные половые органы, и бывает трудно правильно определить пол ребенка (см. Псевдогермафродитизм). Иногда нарушения формирования наружных половых органов выражены настолько резко, что гипертрофированный клитор напоминает мужской половой член, мочеиспускательный канал и влагалище открываются одним щелевидным или круглым отверстием у основания клитора.

У мужчин нарушения чаще выражены слабо. Может наблюдаться гипертензнонная форма. Если заболевание развивается с детского возраста, появляются симптомы раннего полового и физического развития по изосексуальному типу (см. Гипергонадизм).

Больные низкого роста, в детстве отмечаются признаки раннего полового развития, вследствие чего и происходит раннее закрытие эпифизов костей и остановка в росте. Заболевание характеризуется также ускоренным ростом ребенка, приблизительно до 11—12 лет (анаболическое действие андрогенов) и быстрой остановкой роста ввиду раннего закрытия зон роста.

Диагноз устанавливается на основании клинического обследования больного и данных лабораторных исследований. Быстрое развитие заболевания характерно при опухоли коры надпочечников. У мужчин опухоли коркового вещества надпочечников — андростеромы — диагностируются в основном по лабораторным данным и при рентгенологическом исследовании. Клинические данные, такие как ожирение, гипертрихоз, малоубедительны. У женщин характерно появление признаков вирилизации. Развитие симптомов заболевания с детства обычно бывает при врожденной гиперплазии коркового вещества надпочечников. У мужчин это заболевание может быть долгое время не распознано, особенно в тех случаях, когда течение его благоприятное и нет никаких осложнений.

Основным лабораторным диагностическим тестом А.-г. с. является повышение содержания в моче общих, нейтральных 17-кетостероидов. При гиперплазии коркового вещества надпочечников повышается в моче содержание прегнантриола.

Для дифференциальной диагностики опухоли коркового вещества надпочечников с гиперплазией больным вводят дексаметазон (в дозе по 8 мг в сутки в течение двух дней), к-рый в случае опухоли не вызывает снижения содержания 17-кетостероидов в моче, тогда как у больных с гиперплазией коркового вещества надпочечников наступает резкое снижение их содержания. Детям вводят дексаметазон в дозах, зависящих от возраста (см. Дексаметазоновая проба). При супраренорентгенографии с введением кислорода в забрюшинную клетчатку (через параректальную клетчатку) с последующей томографией можно обнаружить опухоль коркового вещества надпочечников или увеличение обоих надпочечников, что указывает на возможную гиперплазию коркового вещества надпочечников.

Дифференцировать это заболевание надо у женщин с вирилизирующими опухолями яичников, у мужчин — с опухолями яичек и с заболеваниями ц. н. с., протекающими с признаками раннего полового созревания (поражение гипофиза).

Прогноз сольтеряющей и гипертензионной форм А.-г. с. неблагоприятный, вирильной — для жизни благоприятный.

Лечение при опухолях коры надпочечников — оперативное. При врожденной гиперплазии коркового вещества надпочечников — заместительная терапия кортикостероидными препаратами в зависимости от возраста больных и клинического течения заболевания под контролем определения содержания 17-кетостероидов в моче.

Лечение вирильной формы А.-г. с. начинается с назначения кортизона внутримышечно для детей до 2 лет в дозе 25 мг в сутки, для детей старшего возраста и взрослых 50—100 мг в сутки, через 5—7 дней после уменьшения экскреции 17-кетостероидов доза снижается до поддерживающей, к-рая подбирается индивидуально. При пероральном применении доза кортизона обычно в 2—4 раза выше, чем при внутримышечном. Поддерживающая доза кортизона при лечении А.-г. с. соответствует поддерживающей дозе при лечении надпочечниковой недостаточности. В случаях стрессовых состояний она должна быть увеличена. Лечение сольтеряющей формы — см. ниже Адрено-генитальный синдром у новорожденных.

Адрено-генитальный синдром у новорожденных. Наследственные дефекты биосинтеза кортикостероидов у детей периода новорожденности могут проявляться в виде тяжелых клинических синдромов, нередко являющихся причиной гибели ребенка, — сольтеряющая форма А.-г. с. (вирильная, гипертензионная форма, а также вирильная форма в сочетании с периодическими лихорадками — см. выше).

Клиническая картина. Синдром потери соли (сольтеряющая форма А.-г. с. по Уилкинсу, синдром Дебре—Фибигера, интерреналовая интоксикация, парадоксальная недостаточность надпочечников, дискортицизм, псевдонилоростеноз) проявляется в первые недели жизни упорной рвотой, иногда фонтаном. Ребенок теряет в весе, развивается обезвоживание, черты лица заостряются, кожа приобретает серо-землистый оттенок. Выражена недостаточность Периферического кровообращения — сосудистый коллапс, появляются расстройства сердечного ритма, судорожный синдром. Нередко на высоте криза наступает летальный исход, причиной к-рого является острая сосудистая недостаточность или гиперкалиемия.

Синдром потери соли, развивающийся при недостаточности в ферментной системе 18-оксидаз, получил название гипоальдостеронизма (см. Гипоалъдостеронизм).

При сольтеряющей форме А.-г. с. в крови обнаруживается гиперкалиемия, выраженный метаболический ацидоз, азотемия, гипонатриемия. Значительно увеличена экскреция натрия и хлора с мочой.

Диагноз сольтеряющей формы А.-г. с. у детей периода новорожденности основывается на следующих клинических и биохимических признаках: 1) появление упорной рвоты и признаков дегидратации на 2—3-й неделе жизни; 2) отсутствие признаков гипертрофии привратника при пальпации брюшной полости; 3) отсутствие аномалий со стороны жел.-киш. тракта при рентгенологическом исследовании; 4) характерные биохимические изменения в крови (гиперкалиемия, ацидоз); под влиянием лечения или интеркуррентных заболеваний характерная для А.-г. с. гиперкалиемия может смениться гипокалиемией; 5) значительная экскреция натрия и хлора с мочой; 6) повышенная экскреция с мочой 17-кетостероидов и прегнантриола (кроме нек-рых форм); выведение 17-оксикортикостероидов может быть нормальным; 7) характерные изменения спектра С-21 кортикостероидов моли — отсутствие или сниженное выведение кортизола, кортизона и их тетрагидропроизводных; 8) наличие А.-г. с. у братьев или сестер больного.

Разрабатываются методы антенатальной диагностики А.-г. с. С этой целью в амниотической жидкости, полученной путем амниоцентеза, определяется содержание 17-кетостероидов [Джеффкоут (Т. N. А. Jeffcoate) и сотр., 1965] или прегнантриола [Николе (J. Nichols), 1969]. Повышенное содержание этих соединений свидетельствует о возможности заболевания у плода и позволяет начать лечение кортикостероидами еще во внутриутробном периоде.

При истинном пилоростенозе у новорожденных наблюдается гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз, выведение натрия и хлора с мочой резко уменьшено, иногда эти электролиты в моче вообще не определяются.

Прогноз для жизни неблагоприятный. Проведение заместительной терапии позволяет улучшить прогноз.

Лечение направлено на замещение потерь воды и электролитов, на устранение сердечно-сосудистой недостаточности и дефицита основных кортикостероидов. Для борьбы с сосудистым коллапсом и обезвоживанием назначают капельные внутривенные вливания глкжозо-солевых растворов из следующего расчета: на вторые сутки жизни ребенок получает 60—90 мл жидкости (в зависимости от веса при рождении); с каждым последующим днем к этому количеству прибавляют 15—20 мл. После 16-го дня жизни жидкость вводят парентерально из расчета до 100 мл на 1 кг веса в сутки. Натрий вводят в количествах, необходимых для восстановления его нормального уровня в плазме крови. Для расчета общего количества натрия, требующегося для устранения дефицита, может быть использована следующая формула: натрий в миллиэквивалентах = 140 — натрий сыворотки в

где 140 — среднее нормальное содержание натрия на литр; вторая часть формулы позволяет ориентировочно определить объем внеклеточной жидкости в лцтрах, т. к. он составляет у новорожденных примерно 40% от их веса. Примерно 1 мэкв натрия содержится в 1 мл 5% раствора хлорида натрия. Поэтому приведенная формула может быть преобразована: количество 5% раствора NaCl в мл = 140 — натрий сыворотки в

Это количество 5% раствора хлорида натрия следует добавить в капельницу к рассчитанному объему 5% раствора глюкозы. Целесообразно в капельницу добавить также гидрокортизон из расчета 5 мг/кг, внутримышечно ввести ДОК из расчета 0,5—1 мг/кг. Показано применение аскорбиновой к-ты в больших дозах (0,5 г в сутки), препаратов, тонизирующих сосудистую систему (кордиамин, норадреналин).

Причиной тяжелого состояния новорожденного с А.-г. с. может служить выраженная гиперкалиемия даже при отсутствии сосудистого коллапса и признаков гипонатриемии. В этом случае также показано капельное внутривенное вливание изотонического или гипертонического раствора глюкозы (10%) в сочетании с изотоническим раствором хлорида натрия (соотношение 4:1), целесообразно введение 10% раствора глюконата кальция — 1—2 мл внутривенно (разовая доза), инсулина (1 ЕД на каждые 2—4 г глюкозы, введенной парентерально). Тяжелая, неустранимая гиперкалиемия может служить показанием для перитонеального диализа (см.).

Предупреждение кризов потери соли, а также явлений вирилизации достигается путем длительного применения преднизалона (см.) по общепринятым схемам. По М. А. Жуковскому, профилактический эффект дает подкожная подсадка кристаллов ДОК (50—125 мг). Лечение других форм А.-г. с. у детей — см. выше.

Психические расстройства при адрено-генитальном синдроме. Случаи выраженных психозов, развивающихся в связи с А.-г. с,, редки. Однако при психиатрическом обследовании больных с этим заболеванием могут быть выявлены те или иные психические отклонения и изменения личности. В целом они укладываются в психопатологические синдромы, характерные для эндокринных заболеваний, — психопатоподобный [эндокринный психосиндром по Блейлеру (М. Bleuler)] и амнестическо-органический. Для первого характерны снижение психической активности, эмоциональные нарушения и расстройства влечений; для второго — нарушения интеллекта. При А.-г. с. эти синдромы имеют ряд особенностей. Преобладание в нх структуре тех или иных нарушений определяется характером самого заболевания (гиперплазия, опухоль надпочечника), его тяжестью, возрастом и полом больных.

При врожденном А.-г. с. в случаях преждевременного полового развития (с явлениями псевдогермафродитизма у девочек) не наблюдается столь же преждевременного психосексуального созревания. Напротив, такие больные (как девочки, так и мальчики) в своем поведении и эмоциональных проявлениях могут быть крайне инфантильны, а их сексуальные интересы мало дифференцированы и слабо выражены. Большая часть таких детей замкнута, застенчива, внушаема и сенситивна. Для эмоциональной сферы детей и подростков с А.-г. с. характерно отсутствие непосредственности и живости эмоций. Нередко большая физическая сила таких детей и мужские черты у девочек в моторике (соответствующая походка, резкость и порывистость движений, склонность к видам спорта, требующим физической силы) сочетаются с преобладанием в характере черт пассивности и робости.

Интеллектуальное развитие детей с А.-г. с. обычно нормальное или незначительно отстает от нормы; такие дети могут быть очень целеустремленными и организованными в учебе и работе. Вместе с тем наблюдаются также случаи с резкой задержкой интеллектуального развития, повышенными влечениями и сексуальной импульсивностью (иногда приводящей к сексуальным преступлениям).

При А.-г. с. у взрослых женщин на первый план выступают эмоциональные расстройства в виде депрессий (астенической, астено-ипохондрической, ипохондрическо-сенестопатической); нередки также псевдоневротические состояния (астенические, истерические, с навязчивостями), а также собственно психопатоподобные изменения личности (чаще типа шизоидной психопатии). Нек-рые авторы наблюдали психотические состояния (депрессивно-параноидные, параноидно-ипохондрические и др.). Расстройства влечений у женщин с А.-г. с. могут проявляться как повышением, так и понижением сексуальности, что находит отражение в содержании их переживаний (депрессивных, ипохондрических, параноидных).

Важной особенностью психических изменений при А.-г. с. как у взрослых, так и у детей (особенно подростков) является сочетание изменений, связанных с основным патологическим процессом, с изменениями реактивного характера (реакция на изменение внешности). У девочек это выражается элементами раздражительности, аффективной напряженности, замкнутости, пониженным фоном настроения; у взрослых женщин могут наблюдаться реактивные депрессии.

В процессе диагностики и клинической оценки психических нарушений (особенно психозов) при А.-г. с. важно учитывать, что эндокринные сдвиги в виде гирсутизма или вирилизма часто встречаются при истинных психозах у женщин (при шизофрении, инволюционных психозах и др.). Психозы в этих случаях протекают особенно неблагоприятно и быстро приводят к деменции; в картине психоза отмечаются черты повышенной эротичности, обилие сенестопатических ощущений, часто локализованных преимущественно в области гениталий, и бредовые идеи соответствующего содержания. У мальчиков и мужчин психические расстройства изучены недостаточно, поскольку такие больные хорошо адаптируются в жизни и часто отличаются высоким интеллектом. Как правило, их относят к сильному типу половой конституции.

Библиогр.: Николаев О. В. и Тараканов Е. И. Гормонально-активные опухоли коры надпочечника, М., 1963, библиогр.; Старкова Н. Т. Вирильный синдром, М., 1964, библиогр.; Уилкинс Л. Диагностика и лечение эндокринных нарушений в детском и юношеском возрасте, пер. с англ., М., 1963.

А.-г.с. у новорожденных — Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Вельтищев Ю. Е. Водно-солевой обмен ребенка, М., 1967; Жуковский М. А. Детская эндокринология, М., 1971; Bongiovanni А. М. a. Rооt A. W. The adrenogenital syndrome, New Engl. J. Med., v. 268, p. 1283, 1963, bibliogr.; Nichols J. Antenatal diagnosis of adrenocortical hyperplasia, Lancet, v. 1, p. 1151, 1969; Vissеr Н. К. A. Kongenitale Störungen der Nebennierenrindenfunktion, Triangel (De.), Bd 7, S. 220, 1966, Bibliogr.

Психические расстройства при А.-г.с. — Лебединская К. С. Психические нарушения у детей с патологией темпа полового созревания, М., 1969; Bleuler M. Endokrinologische Psychiatrie, Stuttgart, 1954, Bibliogr.

Н. Т. Старкова; Ю. Е. Вельтищев (пед.), Д. Д. Орловская (психиат.).

Источники:

1. Большая медицинская энциклопедия. Том 1/Главный редактор академик Б. В. Петровский; издательство «Советская энциклопедия»; Москва, 1974.- 576 с.