Этиология и патогенез врожденных нарушений половой дифференцировки

Аномалия одного или нескольких детерминант пола, поломка комплексного механизма, "запускающего" половое развитие, могут привести к анатомическим и функциональным отклонениям от нормы, к различным клиническим формам нарушений половой дифференцировки, которые не столь редки, как принято считать.

Различные хромосомные аберрации, генные мутации, способствуя нарушению гормонального баланса или изменению рецепции гормонов в эмбриональном периоде, могут быть причинами врожденных аномалий полового развития. Наряду с хромосомными аберрациями (структурными или количественными), генными мутациями врожденные нарушения половой дифференцировки могут быть обусловлены и различными эмбриотоксическими факторами (интоксикация, инфекция, травма, лекарственные средства), нарушениями гормонального баланса у беременной в ответственные за формирование полового тракта периоды эмбрионального развития.

Тип нарушения половой дифференцировки зависит от причины и времени ее возникновения в онтогенезе (табл. 6).

Таблица 6. Хронология формирования патологии полового развития (минус - хроматинотрицательный, плюс - хроматинположительный кариотип)

На более ранних этапах эмбриогенеза (6-10 нед) возникает агенезия гонад. Если по каким-то причинам нарушается процесс дифференцировки, т. е. формирования, гонад, то может развиться организм без половых желез, с полным отсутствием функциональных элементов (агенезия гонад). Наиболее часто агенезия гонад становится следствием патологии половых хромосом (структурной или численной). Иногда причиной агенезии гонад бывают другие повреждающие факторы (интоксикация, инфекция, радиация), препятствующие дифференцировке гонад. В таких случаях находят нормальный для женщин (46ХХ) или мужчин (46XY) набор половых хромосом. Независимо от причины, вызывающей агенезию гонад, клиническая картина будет во многом сходна. Вместо гонад у больных находят полоски соединительной ткани (streck), не содержащие функциональных элементов. В дальнейшем развивается женский фенотип с выраженным гипогонадизмом как следствие отсутствия фетальных гонад и автономной тенденции любого плода к развитию по женскому, нейтральному, типу.

Таким образом, агенезия гонад представляет собой наиболее рано возникшую патологию полового формирования. К ней относят синдром Шерешевского-Тернера, "чистую" агенезию гонад.

К патологии периода дифференцировки гонад относят и синдром гонадальной двуполости, так называемый истинный гермафродитизм, когда у эмбриона начинают дифференцироваться в гонады одновременно обе зоны половой закладки. В результате этого формируются элементы и яичка, и яичника, которые могут находиться в одной гонаде или в двух обособленных гонадах. Причины развития данного состояния в настоящее время не совсем ясны. Предполагают, что патология обусловлена разного рода мозаицизмом, но у большинства больных определяют женский (46ХХ) и реже - мужской (46XY) кариотип. По мнению некоторых авторов [Wolf V., 1981], смешанная гонада возникает из зародыша с мозаицизмом по HY-антигену. Не исключено, что истинный гермафродитизм - следствие генной мутации, а также результат действия различных эмбриотоксических факторов.

В более поздние периоды эмбриогенеза возникает патология полового формирования, называемая дисгенезией гонад. Дисгенезия гонад - собирательное понятие, включающее в себя ряд синдромов, обусловленных нарушениями эмбрионального развития гонад в результате хромосомных аберраций (структурных или количественных), генных мутаций или эмбриотоксических факторов. Сюда относят синдром дисгенезии яичников и синдром дисгенезии яичек.

Во многих случаях синдрома дисгенезии яичников определяют мозаичный кариотип 45Х/46ХХ, что препятствует нормальной дифференцировке яичника. При нормальном женском кариотипе не исключена генная мутация, возможно действие других повреждающих факторов (травма, инфекция), способствующих формированию неполноценного, дисгенетичного яичника. Фенотип у больных с синдромом дисгенезии яичникоэ всегда женский, а неполноценность яичника проявляется лишь в пубертате более или менее выраженным гипогонадизмом.

Нарушение формирования полового тракта может быть связано с недоразвитием, дисгенезией яичек. Причиной недоразвития фетального яичка могут быть количественные и структурные хромосомные аберрации, иногда определяется мозаичный кариотип 45X/46XY. В большинстве случаев определяют нормальный мужской кариотип, что не исключает генную мутацию и действие повреждающих факторов в ответственный период формирования полового тракта. Дисгенетичные яички не обеспечивают регресс парамезонефральных (мюллеровых) протоков и нормальную маскулинизацию наружных гениталий, что способствует развитию дериватов парамезонефральных протоков (матки, маточных труб, верхней трети влагалища) и бисексуальных наружных гениталий.

С 12-й по 20-ю неделю внутриутробной жизни формируются наружные половые органы. У плода женского пола дифференцировка наружных гениталий происходит независимо от состояния гонад вследствие автономной тенденции к развитию по женскому типу. Наружные гениталии плода мужского пола формируются под влиянием мужских половых гормонов, вырабатываемых не только фетальными яичниками, но и надпочечниками. Неполноценность эмбрионального яичка в этом периоде способствует нарушению половой дифференцировки, так называемому синдрому неполной маскулинизации. В результате недостатка андрогенов происходит неполная маскулинизация наружных гениталий (расщепленная мошонка, гипоспадия уретры, недоразвитие полового члена). Больные имеют мужской генетический и гонадный пол, мужские внутренние половые органы и бисексуальные наружные гениталии. Этот синдром называют также ложным мужским гермафродитизмом.

Имеются сообщения о том, что в ряде случаев синдром неполной маскулинизации обусловлен ферментным дефектом биосинтеза тестостерона или дефектом на уровне рецепторов в виде нечувствительности к андрогенам [Голубева И. В., 1980; Pinsky L., 1977]. Примером патологии рецепции гормонов, ареактивности тканей к андрогенам является синдром тестикулярной феминизации. Это нарушение формирования пола может быть обусловлено аутосомным доминантным геном или рецессивным геном, связанным с полом.

Генетически обусловленные нарушения половой дифференцировки при синдроме тестикулярной феминизации происходят* в период эмбриогенеза. В результате нарушения специфической реакции органов-мишеней на андрогены развивается женский фенотип у плода мужского генетического и гонадного пола. Внутренние половые органы у таких больных мужские, а наружные - женские. При неполной форме синдрома отмечается незначительная маскулинизация наружных гениталий.