7.4.1.1.2. Применение гормонов в качестве стимуляторов

В повседневной врачебной практике для терапии морфогенетических нарушений^* в первом критическом периоде (эмбриональном) гормоны вообще не используют, во втором критическом периоде (постнатального дозревания) их применяют редко и лишь в третьем критическом периоде (препубертатном и пубертатном) - чаще. В основном врачи различных специальностей назначают больным половые гормоны после завершения пубертатного периода и главным образом с целью стимуляции (активации) сексуальных функций.

^* (См. с. 223.)

Поскольку необоснованное назначение гормонов часто оборачивается подавлением половых функций, необходимо разобраться в причинах этого явления. Помимо упомянутых кибернетических механизмов, здесь сказываются и другие закономерности. Так, фетишизируемая концентрация тестостерона в плазме крови не относится к основным константам человеческого организма. В отличие от истинных биологических констант концентрация стероидных гормонов является величиной переменной, подверженной значительным колебаниям. Прежде всего уровень половых стероидов резко колеблется на протяжении жизни особи, и в эти рамки вписываются, в частности, колебания сезонные (годовые) и циркадианные (на протяжении суток).

В свою очередь названные факторы и их проявления определяются наиболее фундаментальной закономерностью, составляющей самое главное отличие половой активности от всех других функций организма,- ее эпизодичностью. В самом деле, сколь бы высокой интенсивности ни достигли все соподчиненные функции в разгар воспроизводительной активности, всем этим подъемам предшествует и обязательно за ними следует четко выраженный и по амплитуде, и по длительности спад сексуально-эротической напряженности.

Если исключить биологические виды с единственным на протяжении всей жизни прокреативным циклом, а из оставшихся видов сконцентрировать внимание на приматах, у которых в результате прогрессирующей церебрализации сексуальные проявления оказались эмансипированными от естественной сезонности, то даже у наиболее интенсивно размножающихся видов копулятивные циклы как таковые оказываются лишь преходящими и чрезвычайно кратковременными эпизодами.

Все сказанное заставляет считать, что в инициации копулятивного цикла половозрелой особи решающее значение имеет не абсолютная концентрация стероидных гормонов в плазме крови, а градиент возрастания, т. е. крутизна изменения их концентрации, или скорость, энергия выброса половых стероидов во внутреннюю среду организма. С позиции высказанной концепции получают объяснение многие хорошо известные сексопатологам эмпирические факты, в частности наибольшая результативность первых порций андрогенов, быстрая утрата препаратами пролонгированного действия своего стимулирующего свойства, и, наконец, особый феномен, описанный в литературе как "эффект отдачи", "эффект пружины", или "rebound phenomenon".

7.4.1.1.2.1. Эффект отдачи (rebound phenomenon)

С. Heller и соавт. (1950), поставив цель изучить влияние на яички больших доз тестостерона, исследовали у 16 здоровых мужчин спермиогенез и изменения гистологического строения яичек, для чего производили биопсию тестикулярной ткани: 1) до начала введения тестостерона; 2) тотчас после окончания курса (половине участников эксперимента производили от 24 до 91 ежесуточной инъекции 25 мг тестостерона, половина получала от 3 до 7 гранул тестостерона в дозе 75 мг); 3) в интервале от 6 до 17 мес после прекращения "лечения". Гистологические изменения у испытуемых 1-й подгруппы проявлялись полным исчезновением клеток Лейдига, выраженным уменьшением размеров семенных канальцев, прекращением спермиогенеза и некрозом герминативных элементов, гиалинизацией базальных мембран и tunica propria канальцев. Однако у 5 обследованных третья биопсия показала не только полное восстановление, но даже улучшение гистологических данных по сравнению с состоянием до применения тестостерона.

Основываясь на этих наблюдениях, Meckel N., Rosso W., Kestel (1951) предложили лечение идиопатических олигоспермий введением больших доз тестостерона под контролем спермиограмм вплоть до полного подавления спермиогенеза. После полного исчезновения спермиев из эякулята введение тестостерона прекращали, и в течение ближайших месяцев наблюдалось 2-3-, а иногда 7-8-кратное увеличение количества продуцируемых спермиев. Как следует из рис. 26, полное подавление спермиогенеза при внутримышечных инъекциях 50 мг тестостерона пропионата 3 раза в неделю наступает после введения 1500 - 2550 мг препарата, на это требуется 2,5 - 4,5 мес. Однако использование "феномена отдачи" в лечебных целях связано с риском - развитием необратимых атрофий, дегенерации и некрозов семенных канальцев, поэтому предлагали сочетать инъекции тестостерона с внутримышечным введением гонадотропного гормона [Teter J., 1968].

Рис. 26. Спермиограммы, демонстрирующие динамику 'феномена отдачи' (rebound phenomenon) при введении тестостерона пропионата по 150 мг в неделю [Heckel et al., 1951]. На оси абсцисс - месяцы наблюдения; на оси ординат - общее число сперматозоидов в эякуляте (млн); а - при введении 1500 мг, б - 1600 мг, в - до 2550 мг тестостерона пропионата

7.4.1.1.2.2. Специфическая стимуляция гонадотропными гормонами

В противоположность стероидным гормонам, использование которых в лечебной практике для усиления половых функций сопряжено со специальными приемами косвенной стимуляции (прерывистое применение малых доз андрогенов или провокация "феномена отдачи"), гонадотропные гормоны являются истинными природными стимуляторами, воздействующими не через центральные регулирующие механизмы, а непосредственно на гонады. Тропные гормоны вырабатываются в передней доле гипофиза. Они стимулируют соответствующие эндокринные железы - половые (ГТГ), надпочечники (АКТГ), щитовидную (ТТГ) и др. Гонадотропные гормоны обеспечивают развитие и созревание фолликула, овуляцию, развитие и функцию желтого тела у особей женского пола, образование герминативного эпителия половых желез и созревание спермиев у представителей мужского иола, а также биосинтез и секрецию половых гормонов стероидного ряда. В свою очередь секреция гонадотропинов стимулируется гонадотропными рилизинг-факторами (или либеринами) и сдерживается ингибиторами (или статинами) гипоталамуса (гипоталамическими нейрогормонами).

При фракционировании экстрактов из передней доли гипофиза выделено несколько гормонов, в том числе фолликулостимулирующий (ФСГ), способствующий созреванию фолликулов у женщин, усиливающий спермиогенез у мужчин и активирующий действие другого, лютеинизирующего (ЛГ), гонадотропного гормона. ЛГ, способствующий у женщин переходу развитого фолликула в желтое тело, называют также гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки (ГСИК), по специфике его действия на яички у мужчин. Стимуляция спермиогенеза, обеспечиваемая этим гормоном, связана главным образом с усилением синтеза тестостерона в клетках Лейдига.

В течение менструального цикла наблюдается значительное увеличение продукции и выделения гонадотропных гормонов в предовуляторный период. Резко возрастают продукция и выделение тотальных гонадотропинов и ФСГ после наступления менопаузы, а также при кастрации [Савченко О. Н., 1967]. С. наступлением беременности у человека и приматов в их организме появляется еще один источник гонадотропного гормона, по биологическим свойствам близкого гипофизарному ЛГ, - плацента [Димитров Д., 1979].

Технические сложности и неоднородная глюкопротеиновая структура гонадотропинов, исключающие при современной технологии возможность их синтетического производства, заставляют получать лекарственные препараты из мочи беременных женщин - гонадотропин хорионический, либо из мочи женщин в менопаузе - гонадотропин менопаузальный, либо из сыворотки жеребых кобыл - гонадотропин сывороточный. В клинической практике в качестве аналога ЛГ (ГСИК) используют гонадотропин хорионический (хотя он содержит оба гормона, но ЛГ преобладает над ФСГ) и в качестве аналогов ФСГ - гонадотропин сывороточный и гонадотропин менопаузальный. Активность гормонов определяют биологически (опыты на животных) и выражают в единицах действия (ЕД). Гонадотропин хорионический выпускается во флаконах, за рубежом под названиями Choriogonin (ВНР), Gonadion (ГДР), Gonadotropina Corionica Umana (Италия) и др. Наиболее известный препарат менопаузального гонадотропина - Pergonal (Италия).

Обязательным условием получения терапевтического эффекта при применении гонадотропных гормонов является сохранность функций половых желез, а наиболее частым показанием - патология репродуктивной функции, обусловленная снижением секреции гонадотропинов (первичной или вторичной вследствие ослабления гипоталамической стимуляции). У женщин гонадотропин хорионический применяют при нарушениях менструального цикла и бесплодии с отсутствием овуляции и недостаточностью развития желтого тела, у мужчин - при явлениях гипогенитализма, гипоплазии яичек, крипторхизме, адипозогенитальном синдроме, гипофизарной карликовости с половым инфантилизмом и др. Женщинам при лечении ановуляторных циклов гонадотропин хорионический вводят по 1000- 1500 ЕД ежедневно или 6 - 7 раз через день, начиная с 12-го дня цикла, либо однократно на 12-й день цикла в дозе 3000 - 6000 ЕД [Савченко О. H., 1977]. При лечении гипогонадизма у мужчин его назначают по 1500 - 3000 ЕД 2 раза в неделю в течение месяца [Бутрова С. А., 1972], а для стимуляции спермиогенеза (при идиопатической олигоспермии) - 500-3000 ЕД на инъекцию через день курсами по 3 - 4 нед с промежутками 4 - 6 нед [Машковский М. Д., 1987].

При гипофизарном нанизме G. В. Dorff, Т. М. Hudson (1951) рекомендуют возрастную схему лечения хорионическим гонадотропи- ном: в возрасте до 7 лет вводят по 100-200 ЕД 2-3 раза в неделю на протяжении 8-12 мес; в 11 -14 лет - по 300-500 ЕД 3 раза в неделю на протяжении 2 лет; старше 14 лет - по 500- 1000 ЕД 3 раза в неделю - до развития гениталий, соответствующего представлениям о норме, и закрытия эпифизарных зон роста. При крипторхизме применение хорионического гонадотропина наиболее эффективно в возрасте до 10 лет. Его вводят по 500- 1000 ЕД (в возрасте 10-14 лет по 1500 ЕД) 2 раза в неделю в течение 4 - 6 нед повторными курсами непрерывно на протяжении 4 - 5 мес.

Противопоказания к применению хорионического гонадотропина - воспалительные заболевания половой сферы, гормонально-активные опухоли гонад, аллергические состояния и реакции. Не рекомендуется слишком длительное применение препарата из-за возможного образования антител и функционального снижения гонадотропной регуляции гипофиза.

Сывороточный гонадотропин в клинической практике почти не используют, что объясняется более высоким, чем у хорионического и менопаузального препаратов, риском аллергических реакций и более частым образованием антител.

При оценке эффективности лечения и определении его окончания следует учитывать, что после прекращения инъекций гонадотропина может развиться феномен гипофизарно-гонадальной гиперсекреции, изученный G. Dorner и W. Holweg в эксперименте (1958). Группа экспертов ВОЗ даже включила "синдром гиперстимуляции" наряду с учащением многоплодных беременностей и fetal wastage в число осложнений лечения гонадотропинами.

Особенно сложно применение гонадотропинов для терапии женского бесплодия. Как подчеркивает О. H. Савченко (1977), при лечении нарушений менструального цикла гонадотропными препаратами необходимо достичь овуляции только одного фолликула. Чтобы избежать гиперстимуляции яичников с параллельным развитием и овуляцией множества фолликулов, что ведет к многоплодной беременности и кистам, минимальную эффективную дозу ФСГ-препарата ввиду очень больших различий индивидуальной чувствительности нужно выбирать под строгим контролем реакции организма (исследование цервикальной слизи, вагинальных мазков, экскреции эстрогенов с мочой и их содержания в крови). Ежедневная доза менопаузального гонадотропина колеблется от 75 до 225 ЕД, а общее количество ФСГ, необходимое для полного развития одного фолликула, может составлять у разных женщин 750 - 4050 ЕД. Чтобы вызвать овуляцию, через 24 ч после последней инъекции менопаузального гонадотропина больным вводят в течение 1 - 2 дней 5000 - 10 000 ЕД хорионического гонадотропина.

Для лечения гонадотропными гормонами необходимы надежные критерии их действия. Ныне существуют хотя и косвенные, но достаточно точные критерии, например повышение выделения с мочой эстрола и общих эстрогенов [Morse W. и др., 1962]. Нужно учитывать, что на уровень продукции половых гормонов в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе у обоих полов могут влиять различные факторы. Например, длительное отсутствие половой активности у мужчин несколько снижает уровень тестостерона, а возобновление половой жизни повышает его концентрацию, хотя единичный копулятивный акт не выявляет статистически значимых изменений концентрации тестостерона и гонадотропинов в плазме крови [Stearns Е. и др., 1973].

Для успешного использования гормональных препаратов при сексуальных расстройствах необходимо учитывать совокупность межсиндромальных воздействий, в частности, между отдельными железами внутренней секреции. Так, при гипогонадизме, осложненном явлениями гипотиреоза, изолированное применение гонадотропина может не дать видимых терапевтических результатов без использования экстракта щитовидной железы, тироксина или трийодтиронина. St.-M. Milcu (1969) достигал более четких результатов за более короткие сроки благодаря предварительной коррекции гипотиреоза (в течение 1 - 2 мес) и последующему применению гонадотропных гормонов одновременно с поддерживающим лечением тиреоидными препаратами.

7.4.1.1.2.3. Перспективы лечебного применения гипоталамических нейрогормонов

Гипоталамические нейрогормоны - группа гормонов пептидной природы, секретируемых гипоталамусом в портальные сосуды аденогипофиза и стимулирующих или угнетающих выделение тройных гормонов гипофиза. Предполагают, что местом образования этих гормонов служат нервные окончания ("синаптосомы"), в которых обнаружены также биогенные амины, стимулирующие выделение указанных гормонов из нейросекреторных клеток в капилляры портальной системы [Утешева 3. Ф., 1977]. Гипоталамические нейрогормоны, отличающиеся видонеспецифичностью, т. е. способные воздействовать на интенсивность выработки тропных гормонов как у различных животных, так и у человека, вначале были выделены из экстрактов гипофиза свиней и баранов, идентифицированы как имеющие декапептидную структуру (Пироглу-Гис-Три-Сер-Тир-Гли-Лей-Арг-ГТро-Гли-NH2) и в 1971 г. получены синтетическим путем.

Классификация и номенклатура гипоталамических нейрогормонов основываются на так называемой унитарной концепции. Предполагают, что один гипоталамический нейрогормон стимулирует (или угнетает) освобождение одного соответствующего гормона гипофиза. К общепринятым буквенным обозначениям (ЛГ, ФСГ, АКТГ и др.) добавляют буквы, означающие "рили- зинг-гормон" - РГ (ЛГ-РГ, ФСГ-РГ, АКТГ-РГ или LH-RH, FSH-RH и т. д.), РФ ("рилизинг-фактор") или просто Ф; в некоторых номенклатурах принято другое сокращение, и рилизинг- фактор фолликулостимулирующего гормона (ФСГ-РГ, ФСГ-РФ или ФСГФ) обозначают как фоллиберин, а рнлизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ, ЛГ-РФ, ЛГФ) - как люлиберин. Ингибирующие факторы обозначают добавлением букв ИФ (IF, IH) или корня "статин". Поскольку очищенный декапептид, полученный из гипофизов различных животных и человека, стимулирует высвобождение как ЛГ, так и ФСГ, его иногда называют gonadotropin-releasing hormone (Gn-RН).

Скорость, силу и продолжительность стимулирующего действия декапептида отдельные исследователи определяют в довольно широких пределах, что объясняется различием в методиках. Однако будучи введен человеку внутривенно в количестве 5-25 мкг/м² поверхности тела при общей разовой дозе, не превышающей 100-150 мкг, декапептид выявляет первые признаки повышения ЛГ через 5-15 мин, максимальный подъем через 20-30 мин и возвращение к исходному уровню через 3-4 ч. Влияние декапептида на концентрацию ФСГ в плазме крови отличается большей вариабельностью, но выявляется позже, чем повышение концентрации ЛГ, максимальные уровни содержания этого гормона ниже, эффект воздействия вводимого препарата сохраняется дольше. Сравнивая внутривенное и подкожное введение препарата, Сайто и соавт. (1974) не нашли в эффекте его действия существенных различий. По определению экспертной группы ВОЗ (1973), при подкожном и внутримышечном введении действие препарата более длительное по сравнению с его внутривенными инъекциями. Ни в одном случае не установлено никаких побочных явлений.

Хотя декапептид применяется главным образом в диагностических тестах как средство для оценки резервных возможностей гонадотропной функции гипофиза и для дифференцировки сходных по внешним проявлениям, но различных по патогенетическим механизмам состояний ("доброкачественная задержка пубертата", первичная гипоталамо-гипофизарная недостаточность, первичная патология гонад и др.), исследования биологических и фармакологических свойств декапептида показали, что этот гипоталамический нейрогормон является мощным и нетоксичным стимулятором выделения гонадотропных гормонов гипофиза.

Особое значение приобретают работы группы английских клиницистов, которые сравнивали динамику концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови обследуемых добровольцев до и после введения декапептида внутривенно и через слизистую оболочку носа [London D. и др., 1973). В связи с тем что при большинстве синдромов, требующих гонадотропной стимуляции, предполагается очень длительное лечение, а гонадотропные гормоны гипофиза, имеющие сложную гликопротеиновую структуру, вводятся парентерально и создают опасность аллергических реакций и образования антител, трансназальное применение пептидных препаратов гипоталамических нейрогормонов имеет перспективу простого, эффективного и неосложненного лечебного воздействия на ряд значительных синдромов поражения нейрогуморальной составляющей копулятивного цикла.