Математические модели

Мне известно несколько десятков публикаций, появившихся в весьма серьезных международных журналах, которые посвящены математическому моделированию в иммунологии. Но монография на эту тему существует только одна. Она выпущена в свет в декабре 1980 года в издательстве "Наука" в Москве. В настоящее время книга переводится в США. Мне выпала честь написать к ней предисловие.

Называется книга "Математические модели в иммунологии". Ее автор - крупнейший советский математик академик Гурий Иванович Марчук.

То, что монография по одной из медико-биологических специальностей написана математиком, уже само по себе не тривиальное событие. Если математики начинают работать в, казалось бы, узкоспециализированной отрасли знаний, это значит, что "узкая" отрасль на самом деле имеет большое общечеловеческое значение.

Книга дает высокоэффективный инструмент для анализа многокомпонентного процесса реагирования организма на антиген и ряд перспективных практических рекомендаций по диагностике, прогнозированию и лечению инфекционных и неинфекционных процессов, при которых реакции иммунной системы являются определяющими.

Математические модели Марчука принципиально отличаются от моделей, предложенных другими авторами для описания реакций иммунитета. Подавляющее большинство ранее выполненных математических работ строилось по принципу: найти наиболее точное математическое описание отдельных элементов процесса, динамики клеточных взаимодействий или других известных в иммунологии явлений. Вольно или невольно воплощался принцип: иммунология для математики. Уравнения Марчука, вся их математическая логика подчинены обратному принципу: математика для иммунологии. Взаимодействие организма с чужеродным размножающимся антигеном, будь то бактерии, вирусы или любые другие генетически отличающиеся клетки, слагается из четырех основных параметров.

1. Размножение проникших чужеродных клеток, которые автором книги обобщенно названы антигеном или вирусом (V). Изменение числа вирусов в организме зависит от темпа их размножения за данный отрезок времени минус их число, которое нейтрализуется за это же время предсуществовавшими или появившимися антителами. Понятие антитела тоже обобщенно. Имеются в виду как иммуноглобулины, так и клеточные структуры, нейтрализующие данный антиген, скажем рецепторы Т-лимфоцитов.

2. Иммунная система организма реагирует на антигенное вторжение накоплением иммунокомпетентных антителообразующих клеток (плазмоклеток, по терминологии Марчука). Включающим субстратом является комплекс VT, то есть комплекс антигена V с рецептором распознающего Т-лимфоцита. Количество накапливающихся плазмоклеток зависит от числа включенных Б-лимфоцитов и от темпа их пролиферации минус их убыль за счет старения.

3. Количество антител в данном отрезке времени зависит от скорости их производства минус количество, которое связывается антигеном, и количество, которое выводится за счет естественного их катаболизма.

4. Работа лимфоидной, то есть иммунной, системы организма зависит от нормальной работы других систем и органов. Вирус, естественно, поражает какую-то систему (или орган), необязательно непосредственно лимфоидную. Это может быть печень, легкие и т. д. В любом случае поражение может достигать такой глубины, которая отразится на обеспечении работы иммунной системы. Иначе говоря, моделируя иммунный ответ, нельзя не учитывать поражения, которое наносит вирус какому-то органу. Марчук вводит обобщенное понятие "масса пораженного органа". Она зависит от поражающей способности вируса, различной для разных заболеваний, минус восстанавливающая часть.

Эти четыре параметра, представленные в виде четырех уравнений, действительно полностью описывают процесс взаимодействия иммунной системы, а вернее, организма с вирусом. Введение в систему уравнений описания массы пораженного органа (четвертый параметр) дает автору все основания для логического отождествления иммунного ответа с инфекционным заболеванием в целом.

Простейшая модель иммунологической реакции организма на вирус является одновременно простейшей моделью инфекционного заболевания. Самый придирчивый критик не сможет найти здесь неучтенного процесса, если иметь в виду базовые процессы. И не сможет доказать, что какой-то из четырех параметров излишен для дальнейших решений. А именно в дальнейших решениях суть книги.

Машинное экспериментирование позволило группе математиков под руководством Марчука "просчитать" десятки ситуаций с самыми различными величинами, составляющими эти четыре базовых уравнения. Менялись дозы заражения и темпы накопления вируса, исходный уровень антител, динамика накопления плазмоклеток, масса пораженного органа и т. д. Базовые уравнения усложнялись с введением новых параметров: Т- и Б-систем иммунитета, температурных коэффициентов продукции антител классов IgM, IgG, IgA и т. д. Автор книги приходит к серии важнейших биологических следствий. Ниже приводятся некоторые из них.

"Максимальное значение концентрации вирусов в организме зависит не от дозы заражения, а от состояния иммунной системы и характеристик вирусов".

"Иммунной системе организма невыгодно реагировать на малые дозы вирусов, обладающих вялой динамикой".

"Для нормальной работы иммунной системы стимулированные антигеном Т-лимфоциты должны обеспечивать сигнал обратной связи на стволовые клетки, которые побуждают их дифференцировку в сторону иммуноцитов".

"Искусственное понижение температуры тела способствует возникновению затяжных или хронических форм заболевания".

"Хронические формы болезни обусловлены недостаточно эффективной стимуляцией иммунной системы".

"При "отключении" Т- и Б-систем иммунитета хроническая форма болезни переходит в острую".

"Для перевода хронической формы болезни в острую с выздоровлением необходимо повышение концентрации вируса в организме. Этого можно добиться путем введения в организм посторонних антигенных субстанций (биостимуляторов, по терминологии автора) типа пирогенала, продигиозана и т. п. Отвлекая работу иммунной системы на себя, биостимуляторы создают условия для взрыва пролиферации "хронического" вируса. Его антигенная масса возрастает. Хронический процесс переходит в острый с выздоровлением".

Марчук не просто призывает к использованию антигенных биостимуляторов, но настаивает на введении такой терапии под контролем современных методов клинической оценки иммунной системы в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Он предлагает и механизм действия второго антигена: конкуренция Т-комплексов за рецепторы на макрофагах, поскольку именно макрофаг, захвативший Т-комплексы, включает Б-лимфоцит в пролиферацию.

Сейчас мы вместе разрабатываем усложнения для простейшей модели. Уже разделили гуморальную и клеточную формы иммунного ответа, ввели в модель понятие двойного распознавания и активность Т-помощников. Впереди супрессоры, идиотипы и антиидиотипы.

Машинное моделирование ведет экспериментаторов и клиницистов самыми короткими и самыми надежными иммунологическими дорогами.