Иммунологический луг

Представьте себе луг. На нем растут сотни тысяч цветов. Мутации привели к тому, что форма чашечек у разных цветов различна. Обозначим условно главенствующие формы как А, Б, В, Г.

Над лугом постоянно летают насекомые, очень мелкие мушки, которые могут залезть в любую чашечку и перенести пыльцу в любой другой цветок. Опыление происходит у всех, и каждый цветок имеет равные шансы оставить семена, оставить потомство. Так происходит из года в год. На лугу цветут все цветы - А, Б, В, Г.

Теперь представьте себе, что наш луг заселили и заняли преимущественное положение другие насекомые, гораздо более крупные. Настолько крупные, что они могут забраться за нектаром только в чашечку формы Б. Цветок с такой чашечкой сразу получает преимущества перед другими. Теперь опыляются главным образом цветки Б, они чаще, чем все другие, оставляют потомство. Работает селекция. Через пару-тройку поколений большинство цветов на нашем гипотетическом лугу будут иметь чашечки формы Б.

То, что я рассказал, конечно, весьма упрощенная схема. Но без этого было трудно объяснить теорию Бернета.

Иммуноглобулины вырабатываются клетками лимфоидной ткани. Их очень много. Популяция (то есть все их количество) лимфоидных клеток в человеческом организме измеряется числом 10¹². Это не миллионы и даже не миллиарды. Это триллион! Представляете, какое количество мутантных, различающихся между собой вариантов клеток среди такой большой популяции.

Различаются и формулы молекул иммуноглобулинов, синтезируемых разными клетками. И даже если мутировавший ген встречается только один на миллион, то и тогда в популяции из 10¹² лимфоидных клеток должно быть 10⁶, то есть миллион клеток, отличающихся друг от друга формой вырабатываемых молекул иммуноглобулина. Среди миллиона вариантов иммуноглобулинов есть самые разнообразные. И какой бы антиген мы ни взяли, для него найдется подходящая, как ключ к замку, молекула. Каждая форма клеток вместе с потомками составляет семью, и называется она клоном. Таким образом, вся лимфоидная ткань состоит из клеточных клонов. Она от рождения, так сказать, неоднородна. Клонирована с самого начала.

Давайте снова вспомним наш луг. Только на нем теперь не цветы. Луг - это популяция лимфоидных клеток. Вместо цветов - клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. Различаются они не по форме чашечек, а по форме вырабатываемых глобулинов. Обозначим их теми же буквами: А, Б, В, Г.

Предположим, в организм проник антиген б. Ему нет необходимости вмешиваться в неприкосновенный для клетки поток генетической информации ДНК → РНК → белок. Молекулы антигена б циркулируют по организму и встречаются с клетками, которые по своей генетической природе вырабатывают адекватные данному антигену иммуноглобулины. Антиген б соединяется с такой клеткой и становится для нее раздражителем. Вследствие этого она начинает ускоренно размножаться, чтобы вырабатывать много соответствующих этому антигену глобулинов-антител, которые в дальнейшем соединяются и нейтрализуют его.

При каждом делении из исходной клетки возникают две, из этих двух - еще по две и т. д. Клеток клона Б становится много. И если тот же антиген попадает повторно, антитела вырабатываются быстрее и в большем количестве, чем в первый раз.

Таким образом, антиген явился фактором отбора, фактором селекции данного клона клеток. Вот почему теория Бернета получила название клонально-селекционной теории иммунитета, или теории селекции клонов.

В соответствии с этой теорией иммунная система распознает чужие клетки и белки потому, что она содержит лимфоидные клоны против любых чужеродных пришельцев. Клонов против собственных клеток и белков нет. Они не могут накопиться, потому что возникновение и накопление клонов происходит в эмбриональный период развития, когда лимфоидная система еще слаба.

Как только вследствие мутации появляется клетка, способная в будущем реагировать против нормальных антигенов "своего" тела, она, так сказать, идет на сближение и пытается начать бой. Но... мала еще, не созрела, не может ответить размножением и гибнет: клон не накапливается. Родившийся организм, таким образом, лишен клонов клеток против собственных антигенов. Следовательно, дело не в том, что лимфоидная ткань каким-то образом умеет распознавать "свое", а в ней просто нет клеток, которые могли бы вырабатывать антитела против собственных антигенов тела.

Теперь известно, что они есть, но молчат. Молчат потому, что тимус, центральный орган иммунитета, вырабатывает специальные клетки, запрещающие всем лимфоцитам работать против "своего". Эти лимфоциты, как вы уже знаете, получили название Т-супрессоры, то есть тимические подаватели.

Теория Бернета родила тысячи экспериментов и идей по проверке, подтверждению и опровержению. Эти работы вскрыли новые важные факты и закономерности в иммунологии. Теория совершенствовалась и совершенствуется. Идея клонированности подтвердилась полностью, механизмы работы клеток уточняются. Изучается, какие болезненные расстройства приводят к появлению и накоплению "запрещенных" клонов, агрессивных против нормальных клеток тела. Накопились данные, свидетельствующие в пользу того, что аутоиммунные болезни развиваются не вследствие появления запрещенных клонов, а вследствие исчезновения клонов - супрессоров.

Бернет, критически анализируя слабые стороны теории, всегда подчеркивал, что положительный эффект теории еще и в том, чтобы вызвать поток исследований, подтверждающих или опровергающих ее. Рассуждениям Бернета созвучны слова известного биолога Джона Лилли:

"Если же окажется, что я кругом не прав, я буду утешаться сознанием, что в истинно научных исследованиях ни один опыт нельзя считать напрасным: даже при экспериментальном опровержении какой-либо теории выявляются новые и ценные данные".

Четверть века развития науки показали, что Бернет оказался прав в главном. Лимфоидная система действительно состоит из десятков тысяч клонов. Каждый нацелен на определенный антиген. Наука разделила лимфоциты на Т и Б. Открыла лимфоциты-помощники и супрессоры. Но клонированность не отменилась. Она распространяется и на эти клетки. Правда, механизм появления клонов, причины их многообразия, которое объясняет необычайно широкий "репертуар" иммунной системы, не укладывается в бернетовское предположение. Спонтанными мутациями в течение эмбрионального периода развития весь "иммунологический словарь" объяснить не удается. Механизм, по-видимому, более сложен.

Оказалось, что при сборке в клетке иммуноглобулиновой молекулы работают две пары генов. Одна пара на одной хромосоме, другая на другой. Одна монтирует тяжелую полипептидную цепь молекулы, другая легкую. Обратите внимание на то, что каждую цепь монтируют по 2 гена. До этих иммунологических расшифровок в молекулярной биологии существовало правило: один ген - один полипептид. А тут два гена трудятся над построением одного полипептида! Один ген кодирует основную часть цепи - константную и называется С-геном, а другой - самую главную, вариабельную, часть антитела. Этой частью антитело узнает чужеродную субстанцию. У каждого антитела эта часть разная, вариабельная. Ген называется V-геном.

Вот этих-то V-генов очень много - V₁, V₂, V₃, ... V_n. Их варианты лишь частично возникают за счет мутаций в период развития организма. Они в большом количестве вариантов уже заведомо есть, передаются из поколения в поколение через половые клетки. Не пугайтесь, нужно не так много генов, чтобы иметь, например, миллион вариантов антител. Узнающая часть антитела составлена из двух цепей - тяжелой и легкой, то есть в работе над ней участвовали два V-гена, например V₁ и V₄₀ или V₁ и V₅₇₂, или V₈₇ и V₁₀ и т. д. Поскольку участвуют два гена, то для создания миллиона специфичностей достаточно всего тысячи вариантов V-генов, ибо 1000 × 1000 = миллион.

Так или иначе, лимфоидные клоны в организме предсуществуют, и каждый из них может вырабатывать одно антитело. А вместе они обеспечивают защиту от любого антигенного вторжения.