Нобелевская премия 1980 года

Нобелевская премия 1980 года по медицине присуждена двум американским исследователям - Снеллу, Бенацеррафу и французскому исследователю Доссе за выдающиеся работы в области иммуногенетики. До того как все трое стали ведущими специалистами этой отрасли, они представляли три разные дисциплины: генетику мыши (Снелл), клиническую иммуногематологию (Доссе) и экспериментальную иммунологию (Бенацерраф). Генетик, врач и иммунолог - это как бы олицетворение многогранной значимости открытий в области иммуногенетики, открытий, имеющих первостепенное значение для пересадки органов и тканей для биологии в целом, для теоретической иммунологии и для практической медицины. Снелл, Доссе и Бенацерраф заложили фундамент и в наибольшей мере обеспечили построение самого здания современной иммуногенетики и генетики иммунного ответа. За это им присуждена Нобелевская премия.

Джорджу Снеллу исполнилось 80 лет. Он родился 19 декабря 1903 года в Бредфорде (Массачусетс, США). Степень бакалавра наук получил в колледже Дартмунта, а степень доктора медицины - в Гарвардском университете (1930). С 1935 по 1969 год работал в Джексоновской лаборатории в Бар-Харбосе. В настоящее время он заслуженный профессор этой лаборатории в отставке.

Суть сформулированных Снеллом законов (с современной точки зрения) удивительно проста: достаточно самых незначительных генетических различий между донором пересаживаемой ткани и реципиентом, чтобы произошло отторжение чужеродного материала. Снелл также завершил обобщение, согласно которому первопричиной реакции несовместимости является группа генов, локализованных в так называемых Н-системах у мышей (от английского histocompatibiliti - тканевая совместимость, гистосовместимость).

Среди этих генетических систем (всего их около 14) имеется одна, с условным обозначением Н-2, ведущая в конфликте отторжения чужеродной ткани. Детальное изучение этой системы вскрыло ее крайне сложную генетическую организацию. Достаточно сказать, что в Н-2 системе находится около 500 генов. Некоторые из них контролируют не только приживление или отторжение ткани, но, как узнали позже, регулируют самые разнообразные иммунные реакции защиты.

Серия исследований по основной системе гистосовместимости у мышей явилась предтечей поиска аналогичной системы у человека. Связано это было в первую очередь с необходимостью разработки иммуногенетических принципов трансплантации человеческого материала от индивидуума к индивидууму.

Через 10 лет после Снелла, в 1958 году Доссе написал в своей статье: "Изучение около 20 иммунных антилейкоцитарных сывороток больных, подвергавшихся многочисленным переливаниям крови, проведенное с помощью 12 разновидностей лейкоцитов, показало, что 4 разновидности лейкоцитов реагировали аналогичным образом с 5 сыворотками. Это, по-видимому, дает основание считать, что данные разновидности лейкоцитов были лишены антигена, присущего остальным лейкоцитам. В настоящее время мы проводим изучение этого антигена. Он имеется примерно у 60 процентов обследованных жителей Франции. Наследование его совершается по обычным правилам. Наконец, одной больной, лейкоциты которой не содержали данного антигена, переливали кровь исключительно от донора, в лейкоцитах которого имелся антиген. В результате у больной образовались антитела, не действовавшие на лейкоциты, лишенные указанного антигена; таким образом, удалось получить чистые антитела анти-Мак".

Это скромное описание представляет собой открытие первого антигена и, следовательно, гена главной системы гистосовместимости человека.

Жан Доссе родился 19 октября 1916 года в Тулузе. После окончания лицея Мишле в Вовере учился на медицинском факультете Парижского университета. С 1937 по 1959 год был врачом в различных клиниках Парижа, а с 1963 года работает в Иммунологическом институте университетской клиники Сан-Луи в Париже, Ему принадлежат пионерские работы по трансплантации во Франции. Доссе был первым президентом Французского общества трансплантологов, он действительный и почетный член многих научных обществ и академий. Сейчас он президент Французского иммунологического общества.

В 1958 году Доссе, изучая сыворотки от пациентов, которым неоднократно переливали чужую кровь, установил, что подобные сыворотки обладают способностью выявлять чужеродные вещества (антигены) на лейкоцитах некоторых произвольно взятых людей. Подобный прием поиска антигенных различий не нов. Он лежал в основе выявления антигенов групп крови у человека. Однако заслуга Доссе в том, что он первый обнаружил новую систему антигенов, связанных с лейкоцитами, установил ее генетическое разнообразие и определил доминирующее участие генов этой системы в развитии конфликта несовместимости при трансплантациях. В последующем лейкоцитарные антигены были объединены в единую систему и названы HLA (от английского Human-Leykocytes-Antigens).

Детальная разработка генетических карт HLA послужила основой для подбора доноров и реципиентов, что позволило установить степень антигенной общности между ними, и, таким образом, стала возможной пересадка органов и тканей. В последующем в работу включились десятки ученых Англии, США, Голландии, Советского Союза.

Сегодня система HLA изучена почти так же полно, как Н-2 система мышей. Она широко используется для решения вопросов популяционной генетики, при подборе доноров для пересадки почек, костного мозга и других тканей. Установлены связи конкретных антигенов комплекса HLA с определенными болезнями.

Но все-таки лоцманом в этой проблеме остается мышиный Н-2 комплекс. Выяснилось, что система HLA - аналог Н-2 системы мышей. Сходство между двумя, системами касается как генетической организации, так и разнообразия контролируемых ими антигенных и иммунологических функций. Следует подчеркнуть, что этот факт имеет принципиальное значение. Он служит мостом между экспериментальной и клинической трансплантологией, дает в руки исследователей "мышиную модель" для изучения генетики, биохимии и физиологии явлений несовместимости - основу практического использования лабораторных данных.

В 1972 году Бенацерраф совместно с Мак-Девидом опубликовал статью под названием "Гены иммунного ответа, сцепленные с системой гистосовместимости". Главным выводом этой публикации, в которой проанализированы собственные и литературные данные, был вывод о том, что идентифицирован новый класс генов, который контролирует формирование иммунного ответа.

"В течение последних трех лет интенсивное изучение иммунного ответа мышей, несущих известные рекомбинантные аллели Н-2 по отношению к разветвленным антигенам (Т, G)-A-L, (H-G)-A-L и (Ф, G)-A-L, которые находятся под контролем I_R-I гена или генов, показало, что I_R-L локус находится в середине Н-2 региона, располагаясь справа от локуса Ss и слева от К области".

Барух Бенацерраф родился 19 октября 1920 года в Каракасе (Венесуэла). Закончил лицей Янсона, а затем учился в Колумбии. В 1939 году переехал в США. С 1970 года профессор патологии медицинского факультета Гарвардского университета (Бостон, Масачусетс). В июле 1980 года избран президентом Международного союза иммунологических обществ.

Начиная с конца 60-х годов появляется серия работ Бенацеррафа и его сотрудников по генетическому контролю силы иммунного ответа. Тот факт, что сила иммунной реакции на чужеродный материал есть генетически обусловленное свойство, был известен ранее. Однако в 40-50-х годах не было возможности провести детальный генетический анализ этого явления, так как не было адекватных экспериментальных моделей.

К началу 60-х годов иммунологи уже имели в своем распоряжении (заметим, усилиями Снелла и большой группы генетиков, связанных с ним) значительное количество чистых линий животных (мышей, морских свинок, кроликов). Более того - к этому времени иммунохимики синтезировали белковые антигены с ограниченным спектром специфичности. Подобные немаловажные экспериментальные достижения позволили исследователям в строго контролируемых условиях следить за конкретным геном, обеспечивающим регуляцию иммунного ответа на определенный антиген.

Выяснилось, что гены иммунного ответа локализованы в пределах главной системы гистосовместимости. Каждая особь имеет уникальный набор генов. Этот факт имеет принципиальное значение, так как позволяет заключить, что сила иммунного ответа на бактериальный, вирусный или трансплантационный антиген не является некоторым общим свойством всех людей или животных какого-либо вида. Напротив, сила иммунного ответа всегда конкретна - на определенный антиген определенный индивидуум отвечает определенной иммунной реакцией. Из этого следует практически важный вывод: в зависимости от исходной иммунной реактивности к вакцине применять такие схемы профилактической вакцинации, которые наиболее эффективны для данного индивидуума.

В последующем как Бенацеррафу с сотрудниками, так и большой армии иммунологов и иммуногенетиков удалось выяснить функциональную уникальность Н-2 и HLA-систем в развитии иммунной реакции. Именно гены этих систем "дирижируют" иммунологической ситуацией в организме, связано ли это с реакцией отторжения чужеродного трансплантируемого материала, с развитием аутоиммунных расстройств, созданием эффективной вакцинации, возникновением раковой патологии иммунодефицитным состоянием.

Хромосомный регион, в котором картированы гены иммунного ответа, был назван в последующем I областью главного комплекса гистосовместимости. К 1975 году были обнаружены антигенные молекулы - 1а антигены, кодируемые генами I области. Показан I контроль взаимодействия макрофагов и Т-лимфоцитов, или Т- и Б-лимфоцитов, а без этих клеточных взаимодействий не развивается иммунный ответ. К 1977 году было показано, что функциональная активность различных классов Т-лимфоцитов кодируется различными генами главного комплекса гистосовместимости. Цитолитические Т-клетки реагируют на ранее известные Н-2 антигены - SD антигены. Функция Т-помощников и Т-эффекторов гиперчувствительности замедленного типа связана с продуктами, кодируемыми I областью. I область оказалась сложной и включает в себя 5 субобластей: А, В, J, E, С.

В самые последние годы было установлено, что узнавание чужеродных субстанций осуществляется Т-лимфоцитами только в том случае, если эти субстанции вступают в комплекс с антигенами гистосовместимости или с 1а молекулами. Последнее обосновано Бенацеррафом.

Конечно, все эти достижения связаны с именами десятков или даже сотен исследователей. Однако основополагающие факты и обобщения сделаны Снеллом, Доссе и Бенацеррафом. Значение современной иммуногенетики для биологии и медицины трудно переоценить. В рамках этой отрасли знаний находится решение таких проблем, как пересадка органов и тканей, разработка путей лечения аутоиммунных болезней, иммунотерапии и иммунопрофилактики рака, разработка новых принципов создания вакцин против еще не побежденных инфекций.